无菌性多灶性骨髓炎，伴有骨膜炎和脓疱病； 有机磷酸酯酶
- 白细胞介素1受体拮抗剂缺乏；DIRA
▼ 临床特征
Leung 和 Lee（1985） 报道了一名西班牙裔女婴，其临床、放射学和组织学表现均为婴儿皮质骨质增生（参见 Caffey 病，114000），同时还出现皮肤脓疱病。3周龄时出现骨病变，并伴有低烧。3个月大时，她被发现出现丘疹性皮疹，逐渐发展成脓疱性水疱，然后变成斑块，最后变成脱屑。皮肤活检显示角层下脓疱性皮炎或脓疱性银屑病，皮损对局部和全身类固醇有反应。5.5 个月大时的重复骨骼检查显示，所有先前受累骨骼的骨膜下增厚均已消退，并且在两个近端胫骨中看到的射线可透病变几乎完全消失。
伊夫克等人（1993）报道了一名西班牙裔男婴，喂养不良，反复发烧，白细胞增多，血小板增多，胸部出现小脓疱。该婴儿在 2.5 周大时出现表皮葡萄球菌败血症和脑膜炎，并被发现有多处无菌性溶骨性病变。泼尼松治疗后骨病变有所改善，但随着 3 个月大时皮质类固醇逐渐减量，他出现了全身性银屑病脓疱病。皮肤活检显示表皮增生、角层下脓疱、海绵状脓疱和扩张的曲折乳头状血管。皮损对局部皮质类固醇的治疗反应甚微，因此先全身使用甲氨蝶呤，然后使用阿维A酯，但由于粘膜严重干燥和皮肤脆弱而不得不停止使用阿维A酯。该患者随后死于葡萄球菌和假单胞菌败血症。Ivker 等人引用了该患者的骨病变与慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO; 259680） 之间的相似性（1993） 指出大约 20% 的 CRMO 患者会出现手掌和跖脓疱病（Sofman 和 Prose, 1990）。
阿克森蒂耶维奇等人（2009） 描述了来自 6 个不相关家庭的 9 名儿童，他们在新生儿期就出现了无菌性多灶性骨髓炎、骨膜炎和脓疱病。所有患者均在 2.5 周龄前就诊；常见的症状包括胎儿窘迫、脓疱性皮疹、关节肿胀、口腔粘膜病变和运动时疼痛。随着时间的推移，皮肤脓疱病逐渐发展，从离散的脓疱到全身性严重脓疱病或鱼鳞病样病变。2例患者皮损活检显示表皮和真皮广泛被中性粒细胞浸润，沿毛囊形成脓疱，棘层肥厚，角化过度。在 1 名患者的骨附近结缔组织和脂肪组织中观察到血管炎的组织病理学证据。4名儿童的指甲发生变化，其中 2 例出现指甲与甲床分离，类似于银屑病中出现的脱甲症。三名患者因椎体塌陷溶骨性病变而接受了颈椎融合术。1 名患者在 MRI 上发现脑血管炎或血管病变。其中两名儿童分别在 2 个月和 21 个月大时死于炎症反应综合征继发的多器官衰竭；第三个孩子在 9.5 岁时死于肺含铁血黄素沉着症伴进行性间质纤维化的并发症。重组白介素 1 受体拮抗剂阿那白滞素的经验性治疗使 1 名患者出现缓解；随后接受阿那白滞素治疗的其他患者表现出快速反应。三名患者因椎体塌陷溶骨性病变而接受了颈椎融合术。1 名患者在 MRI 上发现脑血管炎或血管病变。其中两名儿童分别在 2 个月和 21 个月大时死于炎症反应综合征继发的多器官衰竭；第三个孩子在 9.5 岁时死于肺含铁血黄素沉着症伴进行性间质纤维化的并发症。重组白细胞介素 1 受体拮抗剂阿那白滞素的经验性治疗使 1 名患者出现缓解；随后接受阿那白滞素治疗的其他患者表现出快速反应。三名患者因椎体塌陷溶骨性病变而接受了颈椎融合术。1 名患者在 MRI 上发现脑血管炎或血管病变。其中两名儿童分别在 2 个月和 21 个月大时死于炎症反应综合征继发的多器官衰竭；第三个孩子在 9.5 岁时死于肺含铁血黄素沉着症伴进行性间质纤维化的并发症。重组白介素 1 受体拮抗剂阿那白滞素的经验性治疗使 1 名患者出现缓解；随后接受阿那白滞素治疗的其他患者表现出快速反应。分别在 2 个月和 21 个月大时；第三个孩子在 9.5 岁时死于肺含铁血黄素沉着症伴进行性间质纤维化的并发症。重组白细胞介素 1 受体拮抗剂阿那白滞素的经验性治疗使 1 名患者出现缓解；随后接受阿那白滞素治疗的其他患者表现出快速反应。分别在 2 个月和 21 个月大时；第三个孩子在 9.5 岁时死于肺含铁血黄素沉着症伴进行性间质纤维化的并发症。重组白介素 1 受体拮抗剂阿那白滞素的经验性治疗使 1 名患者出现缓解；随后接受阿那白滞素治疗的其他患者表现出快速反应。
雷迪等人（2009）报道了一名 18 个月大的男婴，新生儿出现脓疱性皮疹、明显骨质减少、溶骨性病变、呼吸功能不全和血栓形成。由于呼吸窘迫恶化且该病例与 NOMID（新生儿发病的多系统炎症性疾病；607115）相似，因此给予阿那白滞素治疗，皮损和呼吸窘迫得到快速、持续的缓解。
▼ 分子遗传学
对于新生儿发病的无菌性多灶性骨髓炎、骨膜炎和脓疱病患者，Aksentijevich 等人（2009） 鉴定了 IL1RN 基因中 2 bp 缺失（147679.0004） 和无义突变（147679.0002 和 147679.0003） 的纯合性。另一位患者的父母来自波多黎各西北部的一个孤立人群，该患者的 2q13 号染色体上包含 IL1RN 基因的 175 kb 缺失（147679.0005） 是纯合子。杂合子携带者无症状，体外细胞因子未见异常；使用阿那白滞素治疗的患者反应迅速。
Reddy 等人在一名 18 个月大的男婴中出现新生儿脓疱性皮疹、骨质减少、溶骨性病变、呼吸功能不全和血栓形成（2009） 鉴定了 175 kb 缺失的纯合性。
▼ 群体遗传学
Aksentijevich 等人（2009）估计纽芬兰 IL1RN 2-bp 缺失的等位基因频率为 0.2%。在来自波多黎各西北部的地理匹配人群中，175 kb 缺失的等位基因频率为 1.3%，作者提出，波多黎各某些地区的 DIRA 发病率可能高达每 6,300 名新生儿中就有 1 人出现。
▼ 命名法
Aksentijevich 等人（2009） 提出了缩写 DIRA，表示白细胞介素 1 受体拮抗剂缺乏。
