蛋白尿，慢性良性; PROCHOB

慢性良性蛋白尿（PROCHOB） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是在生命的最初十年中出现孤立性蛋白尿。 蛋白尿是非进行性的； 受影响的个体不会出现肾脏疾病或肾功能受损，并且他们没有其他相关异常，例如高血压。 正确的诊断对于避免低效或侵入性干预非常重要，例如药物或肾活检（Bedin 等人的总结，2020）。

▼ 临床特征

贝丁等人（2020） 确定了 39 名患者，其中大部分是法国人，他们在第一个十年内出现慢性孤立性蛋白尿。 这些患者是从 3 大组疑似遗传性肾病或慢性蛋白尿患者中确定的。 发现蛋白尿的平均年龄为 10.9 岁。 虽然并非所有病例均检测到，但尿白蛋白比例高于50%，尿微球蛋白如B2M（109700）大多偏低或缺失。 对 19 名患者进行的肾活检显示，没有任何病理性病变，是极少的、非特异性的，或者最常见的是，不存在任何病理性病变。 几名患者接受了 ACE 抑制剂治疗，但没有降低蛋白质的效果。 在所有病例中，肾功能在平均 17 岁时均正常，最年长的患者在 66 岁时肾功能也正常。受影响的个体仅表现出与年龄相关的肾小球滤过率（GFR） 正常下降，表明 PROCHOB 病情本身并未进展。 没有人出现维生素 B12 缺乏、神经系统症状或巨幼细胞贫血的迹象。 贝丁等人（2020） 的结论是 PROCHOB 是一种良性病症。

▼ 遗传

Bedin 等人报告的 PROCHOB 在家庭中的遗传模式（2020） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bedin 等人在 39 名 PROCHOB 患者中进行了研究（2020） 鉴定了 CUBN 基因中的 30 多个新变体（参见，例如 602997.0007-602997.0010）。 这些变异是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实的，在可获得亲本 DNA 的家族中与表型分离。 所有变体在公共参考数据库（例如 gnomAD）和内部基因组数据库中要么不存在，要么频率较低（低于 0.1%）。 几乎所有变体都会影响 CUB8 结构域（残基 1487-3618）之后的残基或导致蛋白质过早终止，这与 IGS1 相关的突变相反，IGS1 相关突变往往发生在 CUB8 结构域（残基 66-1390）之前。 这些与 PROCHOB 相关的 C 端突变影响了维生素 B12 结合结构域后的残基，从而使该功能保持完整。 两名患者携带较早出现在蛋白质中的 CUBN 变体（T55M 和 W1158X），但他们是反式的，变体影响 CUB8 结构域后的残基。 研究结果表明，孤立性良性蛋白尿与 C 端 CUBN 变异之间存在特定关联。 没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但结构模型预测突变会对 cubilin 功能产生不同的有害影响，包括蛋白质折叠或结构异常、不稳定性或干扰配体结合。 作者还提出了一些证据，表明 CUBN 基因的 C 端变异也可能与普通人群中的蛋白尿和 GFR 轻微升高有关。