白血病，急性淋巴细胞白血病，易感性，2; ALL2

• 白血病，急性淋巴细胞，易感性，2

细胞遗传学定位：7p12.2 基因组坐标（GRCh38）：7:49,000,000-50,500,000

▼ 正文

有关急性淋巴细胞白血病易感性遗传异质性的讨论，请参见 ALL1（613065）。

▼ 测绘

Trevino 等人在一项针对 317 名 ALL 患者和 17,958 名对照者的全基因组关联研究中（2009） 发现 ALL 与染色体 7p12.2 上的 3 个 SNP 之间存在关联。 它们处于连锁不平衡状态，位于 IKZF1 基因（603023）（rs11978267，p = 8.8 x 10（-11）） 和 DDC 基因（107930）（rs2167364，p = 2.8 x 10（-6） 和 rs2242041，p = 9.9 x 10（-7）） 中。 特雷维诺等人（2009） 得出结论，种系变异可以影响 ALL 和特定 ALL 亚型的易感性和特征。

Papaemmanuil 等人在一项针对 2 个病例对照系列（总计 907 名 ALL 病例和 2,398 名对照）的全基因组关联研究中（2009） 发现 ALL 与 IKZF1 基因中染色体 7p12.2 上的 SNP 之间存在显着关联（rs4132601，OR 为 1.69，p = 1.20 x 10（-19））。 当仅限于 B 细胞 ALL 时，这种关联也非常显着（OR 为 1.73，p = 9.31 x 10（-20））。 体外研究表明，IKZF1 mRNA 表达与基因型呈剂量依赖性显着相关，较低表达与 C 风险等位基因相关。 作者指出，Ikaros 蛋白是淋巴细胞发育的主要调节因子。

Prasad 等人对来自德国和英国的 1,384 例前体 B 细胞儿童 ALL 病例和 1,877 例对照进行了基因分型（2010） 发现 IKZF1 SNP rs4132601 与 ALL 之间存在显着关联（OR 为 1.69，p = 7.51 x 10（-22））。 这一发现复制了 Trevino 等人之前报道的染色体 7p12.2 上 ALL 的易感位点（2009） 和 Papaemmanuil 等人（2009）。

▼ 分子遗传学

体细胞突变

费城染色体是一种编码 BCR-ABL1 的染色体异常（参见 151410、189980），是慢性粒细胞白血病（CML；608232） 和急性淋巴细胞白血病（ALL） 的一个亚型的典型病变。 为了定义与 BCR-ABL1 协同诱导 ALL 的致癌病变，Mullighan 等人（2008） 对 304 名 ALL 患者的诊断性白血病样本进行了全基因组分析，其中包括 43 例 BCR-ABL1 B 祖细胞 ALL 和 23 例 CML 病例。 编码转录因子 Ikaros 的 IKZF1 在 83.7% 的 BCR-ABL1 ALL 中被删除，但在慢性期 CML 中则没有。 IKZF1 的缺失也被确定为 CML 转化为 ALL（淋巴母细胞危象）时的获得性病变。 IKZF1 缺失导致单倍体不足、显性失活 Ikaros 亚型表达或 Ikaros 表达完全丧失。 IKZF1 缺失断点的测序表明异常 RAG 介导的重组（参见 179615）是造成缺失的原因。 穆里根等人（2008） 得出结论，导致 Ikaros 功能丧失的基因损伤是 BCR-ABL1 ALL 发展的重要事件。

穆里根等人（2009） 在 221 名 B 细胞急性淋巴细胞白血病儿童中，有 63 名（28.6%） 的白血病细胞中发现了涉及 IKZF1 基因的缺失。 20 名患者的细胞缺失了编码外显子 3 至 6，导致 IKZF1 显性失活形式的表达。 在原始队列和由 258 名患者组成的孤立队列中，IKZF1 缺失与复发和不良反应风险增加相关（p 值范围从小于 0.001 到 0.004）。