黄体酮诱导的阻断因子 1; PIBF1

PIBF

HGNC 批准的基因符号：PIBF1

细胞遗传学位置：13q21.33-q22.1 基因组坐标（GRCh38）：13:72,782,132-73,016,460（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过对染色体13q21-q22进行序列分析来鉴定乳腺癌易感基因，Rozenblum等人（2002）确定了 PIBF1。推导的蛋白质含有758个氨基酸。Northern 印迹分析检测到多个 PIBF1 转录物在睾丸中表达水平最高。在脾、胸腺、前列腺、卵巢、小肠和结肠中检测到中等表达。

Polgar等人通过筛选人肝脏cDNA表达文库并进行生物信息学分析（2003）克隆PIBF。PIBF 编码预测的亲水性 757 个氨基酸的 α 螺旋蛋白，具有 N 端信号序列、核定位信号、亮氨酸拉链基序、基本拉链序列、PEST 序列、内质网膜保留信号以及几个潜在的 N-糖基化和磷酸化位点。对胰岛素处理的乳腺癌细胞进行免疫印迹分析、免疫细胞化学和荧光显微镜检测，检测到细胞质颗粒中 34 kD 分泌蛋白的表达。在未经处理的细胞中，检测到全长 90-kD 蛋白的细胞核相关表达。

▼ 基因结构

Rozenblum 等人（2002）确定 PIBF1 基因包含 18 个外显子，跨度超过 234 kb。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Rozenblum 等人（2002）将 PIBF1 基因定位到染色体 13q21-q22。

▼ 基因功能

波尔加等人（2003）指出，PIBF 是在怀孕期间由孕酮受体（PGR; 607311）阳性 T 淋巴细胞（主要是 γ-δ T 细胞）响应孕酮而产生的。在 PIBF 存在的情况下，自然杀伤（NK）细胞无法从储存颗粒中释放穿孔素（170280），并且不会裂解靶细胞。Pibf 对小鼠具有抗流产作用，中和 Pibf 会导致存活胎儿数量减少 70%，这与脾脏 NK 活性增强有关。在人类中，健康孕妇中表达 PIBF 的细胞百分比显着高于有早孕终止风险的女性。波尔加等人（2003）发现由外显子 2 至 9 编码的 PIBF N 端 48 kD 部分抑制 NK 活性，增加 IL10（124092）阳性淋巴细胞的百分比，并降低 IL12（参见 161560）阳性淋巴细胞的百分比。妊娠淋巴细胞的抗 PIBF 治疗升高了 IL12 的表达并降低了 IL10 的表达。NK 抑制活性与外显子 2 至 4 产生的 PIBF 构建体相关，但与外显子 5 至 7 或外显子 8 和 9 产生的构建体无关。Polgar 等人（2003）提出全长形式的 PIBF 可能充当转录因子，而较小的形式可能充当细胞因子。NK 抑制活性与外显子 2 至 4 产生的 PIBF 构建体相关，但与外显子 5 至 7 或外显子 8 和 9 产生的构建体无关。Polgar 等人（2003）提出全长形式的 PIBF 可能充当转录因子，而较小的形式可能充当细胞因子。NK 抑制活性与外显子 2 至 4 产生的 PIBF 构建体相关，但与外显子 5 至 7 或外显子 8 和 9 产生的构建体无关。Polgar 等人（2003）提出全长形式的 PIBF 可能充当转录因子，而较小的形式可能充当细胞因子。

▼ 分子遗传学

在患有 Joubert 综合征（JBTS33; 617767）的 Schmiedeleut Hutterite 后裔 3 个家族的受影响个体中，Wheway 等人（2015）鉴定了 PIBF1 基因错义突变的纯合性（D637A; 607532.0001）。对另外 643 个 Joubert 家族的分析发现，其中 2 个受影响的个体是 PIBF1 基因中错义突变（R405Q；607532.0002）和截短突变（参见例如 607532.0003）的复合杂合子。

Ott 等人对一名 6 岁女孩进行了研究，她的父母是非近亲德国人，患有 Joubert 综合征（2019）鉴定了 PIBF1 基因中的复合杂合突变（Y503C, 607532.0004; Q485X, 607532.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。野生型和突变型 PIBF1 构建体的表达分析表明，两种突变均导致稳定蛋白质的合成，其中 Q485X 变体比野生型小。

赫巴尔等人（2018）在一名 2 岁女孩的 PIBF1 基因（607532.0006）外显子 9 中鉴定出 36 bp 插入的纯合性，该女孩由近亲父母出生，患有 Joubert 综合征。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。

▼ 动物模型

Ott 等人（2019）研究了 pibf1 在青蛙爪蟾模型中纤毛功能和结构中的作用。在不同发育阶段的胚胎中分析 Pibf1 mRNA 表达，发现在许多纤毛组织中都有不同的表达，包括耳囊、肾口、大脑、视网膜，可能还包括多纤毛细胞。与基底体标记物共染色表明，Pifb1 定位于多纤毛细胞上单个纤毛的基部。吗啉代寡聚体介导的直系同源非洲爪蟾 pibf1 基因敲低导致幼虫表皮中的粘液纤毛清除缺陷，这是由于纤毛数量和多纤毛细胞运动性的减少。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 JOUBERT 综合征 33
PIBF1、ASP637ALA
在来自 Schmiedeleut Hutterite 后裔（H1 家族）的一对患有 Joubert 综合征（JBTS33；617767）的兄妹中，Wheway 等人（2015）鉴定了 PIBF1 基因中 c.1910A-C 颠换（c.1910A-C, NM_006346.2）的纯合性，导致 asp637 到 ala（D637A）取代。该突变以杂合性形式存在于未受影响的父母中，并且在外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。使用mIMCD3细胞进行的实验表明，虽然野生型PIBF1的外源表达可以挽救纤毛发生，但D637A突变体并没有发生挽救。来自另外 2 个哈特派家族（H2 和 H3）的 3 名 Joubert 综合征儿童的纯合性中也检测到了 D637A 变体，这表明存在创始人效应。此外，D637A 以杂合性存在于未受影响的父母和来自第四个患有 Joubert 综合征的 Hutterite 家族的同胞中（H4）；先证者在出生后 15 天死亡，其突变状态尚未报告。

.0002 朱伯特综合症 33
PIBF1, ARG405GLN
Wheway 等人在 3 名患有 Joubert 综合征的同胞（MTI-121 家族）中（JBTS33；617767）（2015）鉴定了 PIBF1 基因突变的复合杂合性：c.1214G-A 转换（c.1214G-A, NM_006346.2），导致 arg405 到 gln（R405Q）取代，以及外显子 6 至 9 的基因组缺失（607532.0003）。在 3 名未受影响的同胞或其未受影响的叔叔中未发现这两种突变；未报告其未受影响父母的突变状态。在另一个家族（UW155）的先证者的复合杂合性中也发现了R405Q取代；在另一个等位基因上发现了移码突变。使用mIMCD3细胞进行的实验表明，虽然野生型PIBF1的外源表达可以挽救纤毛发生，但R405Q突变体并没有发生挽救。

.0003 JOUBERT 综合征 33
PIBF1，EX6-9 DEL
用于讨论 PIBF1 基因中外显子 6 至 9 的删除，该基因在 3 个患有 Joubert 综合征 33 的同胞中以复合杂合状态发现（JBTS33；617767），由 Wheway 等人发现（2015），参见 607532.0002。

.0004 朱伯特综合症 33
PIBF1，TYR503CYS
Ott 等人对一名 6 岁女孩进行了研究，该女孩的父母为非近亲德国人，患有 Joubert 综合征（JBTS33; 617767）（2019）鉴定了 PIBF1 基因突变的复合杂合性：c.1508A-G 转变（c.1508A-G，NM_006346.2），导致 tyr503 到 cys（Y503C）取代，以及 c.1453C-T 转变，导致 gln485 到 ter（Q485X；607532.0） 005）替换。两种突变都发生在高度保守的残基处。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。野生型和突变型 PIBF1 构建体的表达分析表明，两种突变均导致稳定蛋白质的合成，其中 Q485X 突变型蛋白质比野生型小。奥特等人。

.0005 JOUBERT 综合征 33
PIBF1，GLN485TER
用于讨论 PIBF1 基因中的 c.1453C-T 转变（c.1453C-T，NM_006346.2），导致 gln485 到 ter（Q485X）替换，该替换在 Joubert 综合征患者的复合杂合状态中发现（JBTS33； 617767）由奥特等人（2019），参见 607532.0004。

.0006 JOUBERT 综合征 33
PIBF1, 36-BP INS, NT1181
Hebbar 等人发现，一名近亲父母所生的 2 岁女孩患有 Joubert 综合征（JBTS33; 617767）（2018）鉴定了 PIBF1 基因外显子 9 中 36 bp 插入（c.1181_1182ins36, NM_006346.2）的纯合性。该突变不存在于千人基因组计划、ESP 或 gnomAD 数据库中，也不存在于包含 357 名个体的内部数据库中。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。未进行功能研究。