精子发生和卵子发生特异性基本螺旋-环-螺旋蛋白 1; SOHLH1

新生儿卵巢螺旋-环-螺旋蛋白；NOHLH
-TEB2

HGNC 批准的基因符号：SOHLH1

细胞遗传学位置：9q34.3 基因组坐标（GRCh38）：9:135,691,861-135,702,111（来自 NCBI）

▼ 描述

SOHLH1 和 SOHLH2（616066）是早期卵泡发生的关键参与者。它们还在未分化精原细胞的早期睾丸发育过程中表达，是精子发生的重要调节因子（Kumar，2017 年总结）。

▼ 克隆和表达

Pangas 等人使用计算机消减策略来识别在早期卵泡发生过程中优先表达的基因（2006）鉴定了小鼠 Sohlh1。预测的 357 个氨基酸的碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子在 bHLH 区域与人类蛋白质具有 86% 的同一性。RT-PCR 分析仅检测到小鼠卵巢和睾丸中的表达。在胚胎中，胚胎第 15.5 天后卵巢中表达丰富。成年小鼠的免疫组织化学显示，Sohlh1 蛋白在生殖细胞囊肿、原始卵泡和初级（而非次级）卵泡中的核和细胞质表达。

通过蛋白质印迹和免疫荧光显微镜，Shin 等人（2017）证明 Sohlh2 早在胚胎第 12.5 天（E12.5）就在小鼠种系中表达，先于 Sohlh1 表达。Sohlh1 在 E15.5 处可检测到，对应于 Sohlh2 从细胞质到细胞核的易位。Nobox（610934）和 Lhx8（604425）是出生后卵子发生的重要调节因子，与 Sohlh1 共表达。

▼ Mapping

Stumpf（2017）根据 SOHLH1 序列（Genbank BC031861）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SOHLH1 基因对应到染色体 9q34.3。

▼ 基因功能

Suzuki 等人（2012）证明 Sohlh1 和 Sohlh2 在成年小鼠的大多数精原细胞中共表达，但在表达 Gfra1（601496）的精原细胞中则不然。免疫共沉淀分析确定 Sohlh1 和 Sohlh2 均是异二聚体和同二聚体。

▼ 分子遗传学

卵巢发育不全 5

Bayram 等人在来自 2 个不相关的近亲土耳其家庭的 4 名患有卵巢发育不全（ODG5; 617690）的姐妹中（2015）鉴定了 SOHLH1 基因中 1 bp 缺失（610224.0001）或无义突变（Y9X; 610224.0002）的纯合性。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在对照中未发现。

生精失败 32

崔等人（2010）分析了 96 名患有非梗阻性无精子症的韩国男性（SPGF32; 618115）的候选基因 SOHLH1，并鉴定了 2 名患有新剪接位点突变（c.346-1G-A; 610224.0003）杂合的患者。另外两名患者的 SOHLH1 错义变异（C31R 或 P177T）为杂合子；然而，预计错义变化不会影响蛋白质的二维结构，也不会影响反式激活测定中的转录活性。

中村等人（2017）分析了 40 名因非梗阻性无精症而导致不育的日本男性的 25 个无精症相关基因，并在 2 名患者中鉴定出了先前报道的 SOHLH1 c.346-1G-A 剪接位点突变。

▼ 动物模型

潘加斯等人（2006）发现 Sohlh1 -/- 雌性小鼠（而非 Sohlh1 +/- 雌性小鼠）因卵巢萎缩且缺乏卵母细胞而不育。Sohlh1 -/- 小鼠的免疫组织化学分析表明 Gcna1 表达正常，但 Msy2（YBX2; 611447）表达仅出现在卵母细胞和推定的原始卵泡中，表明卵泡发育存在缺陷。原位杂交和RT-PCR表明，Sohlh1 -/- 卵巢比野生型卵巢表达更少的Figla（608697）和Nobox（610934）。微阵列和原位杂交表明，Lhx8（604425）在 Sohlh1 -/- 卵巢中也大幅下调。潘加斯等人（2006）提出 LHX8 和 NOBOX 是 SOHLH1 直接调节的候选基因，这些基因与 FigLA 一起可能参与非综合征性卵巢功能衰竭。

铃木等人（2012）发现缺乏 Sohlh1 或 Sohlh2 或同时缺乏 Sohlh1 和 Sohlh2 的小鼠无法区分，并且 Sohlh1 和/或 Sohlh2 缺乏不会影响精原细胞的存活和增殖。Sohlh1 和/或 Sohlh2 的缺陷导致部分细胞过早进行减数分裂。与单一敲除相比，Sohlh1 和 Sohlh2 的双重缺陷对基因表达模式具有协同作用。染色质免疫沉淀分析表明，Sohlh1 和 Sohlh2 与精原干细胞（SSC）维持和分化所必需的基因上游的染色质结合，包括它们自己的基因。铃木等人（2012）得出结论，SOHLH1 和 SOHLH2 通过直接调节 GFRA1、SOX3 影响精原细胞发育（313430），

申等人（2017）发现小鼠中 Sohlh1 或 Sohlh2 的缺陷会破坏胚胎性腺中 Nobox 和 Lhx8 的表达，而不影响减数分裂。Sohlh1 -/- 小鼠不育，在减数分裂开始后通过条件表达 Sohlh1 转基因可以恢复生育能力。Sohlh2 -/- 小鼠的不育症不能通过 Sohlh1 或 Sohlh2 转基因表达来挽救，因为被挽救的小鼠中缺乏这两种基因的表达。申等人（2017）得出的结论是，这些转录因子的缺乏会破坏卵母细胞分化因子 NOBOX 和 LHX8 的胚胎表达，但对减数分裂 I 期没有显着影响。他们提出 SOHLH1 和 SOLH2 是雄性和雌性种系分化的调节因子，具有独特且性别特异性的下游途径。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 卵巢发育不全 5
SOHLH1、1-BP DEL、705T
来自土耳其近亲家庭（HOU1852）的 2 个姐妹患有卵巢发育不全（ODG5；617690），Bayram 等人（2015）鉴定出 SOHLH1 基因外显子 6 中 1 bp 缺失（c.705delT, NM_001012415）的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Pro235fsTer4）的移码。该突变以杂合性形式存在于未受影响的父母中，并且在超过 3,000 个内部外显子组（包括超过 700 名土耳其血统的人）、社区动脉粥样硬化风险研究的外显子组数据或 1000 基因组计划、NHLBI 外显子组测序计划、dbSNP 或 ExAC 数据库中均未发现。

.0002 卵巢发育不全 5
SOHLH1、TYR9TER
来自土耳其近亲家庭（CF1374）的 2 名姐妹患有卵巢发育不全（ODG5; 617690），最初由 Abaci 等人报道（2007），拜拉姆等人（2015）鉴定了 SOHLH1 基因外显子 1 中 c.27C-G 颠换（c.27C-G, NM_001012415）的纯合性，导致 tyr9 至 ter（Y9X）取代。该突变以杂合性形式存在于其未受影响的父母中，并且在超过 3,000 个内部外显子组（包括 700 多名土耳其血统者）、社区动脉粥样硬化风险研究的外显子组数据、或 1000 基因组计划、NHLBI 外显子组测序计划、dbSNP 或 ExAC 数据库中均未发现。

.0003 生精失败 32
SOHLH1，IVS3AS，GA，-1（rs140132974）
在 2 名患有非梗阻性无精症的无关韩国男性中（SPGF32；618115），Choi 等人（2010）鉴定了 SOHLH1 基因内含子 3 中从头剪接位点突变（c.346-1G-A, NM_001012415.1）的杂合性，这种突变在其父母或 159 名精子数量正常的韩国男性中未发现。对瞬时转染 HEK293T 细胞的 mRNA 进行 RT-PCR 分析，发现突变转录本比野生型短，序列分析证实外显子 4 内存在框内缺失（18 bp），导致 bHLH 结构域截短。在转录活性测定中，突变蛋白的活性不到野生型蛋白的一半。