斯塔加特病 3; STGD3

伴有斑点的黄斑营养不良，3 型
Stargardt 样黄斑营养不良，常染色体显性遗传

▼ 描述

Stargardt 病 3（STGD3）是一种常染色体显性青少年黄斑营养不良，最常见于生命的第二个十年发病。眼底检查发现黄斑色素变化和黄色斑点。荧光素血管造影显示黄斑视网膜色素上皮（RPE）缺陷（Bernstein 等，2001；Maugeri 等，2004）。

▼ 临床特征

在大多数情况下，伴有斑点的黄斑营养不良（Stargardt 病）显示出常染色体隐性遗传模式；参见 248200。Cibis 等人（1980）报道了一个大家族患有明显显性的伴有斑点的黄斑营养不良。有些患者没有斑点。作者认为没有足够的证据将这种疾病归入“视锥细胞营养不良”类别，并指出“视锥细胞营养不良与眼底黄斑斑点（斯塔加特氏病同义）无关”。该谱系包含 34 名受影响个体，分布在 5 代以上的许多同胞中。没有观察到男性间遗传的证据，但受影响男性的 4 名女儿据称未受影响。

斯通等人（1994）描述了一个患有黄斑营养不良的大家族，其主要临床特征与 Stargardt 病相似，但以常染色体显性遗传方式遗传。受影响的人在儿童早期视力正常，但在 5 至 23 岁之间开始出现中心视力困难。病程早期的眼底检查发现黄斑中有斑点。随后出现中央萎缩，所有 31 岁以上患者的视力均下降至 20/200 或更差。荧光素血管造影未能显示无声或黑暗的脉络膜。年轻患者的 ERG 接近正常，最值得注意的是 73 岁患者的“隐性时间”延长。斯通等人报告的家庭中疾病的进展性质。

格里辛格等人（2000）报道了一个常染色体显性黄斑营养不良（ADMD）家族，其特征是黄斑进行性视网膜色素上皮萎缩，检眼镜或功能研究未发现明显的周边受累。视力下降随着年龄的增长而恶化，并且通常在老年患者中更为严重。所有接受测试的受影响成员直至 61 ，视杆细胞和视锥细胞功能均保持正常或接近正常。该家族的表型与 Stargardt 样黄斑变性相似，除了（1）所有受影响个体的色觉，但 1 非常好或正常，并且与视力丧失无关，以及（2）所有受影响的眼底显示荧光素血管造影背景轻微变暗，但没有一个具有 Stargardt 病中观察到的纯黑色“暗脉络膜”。

▼ 遗传

张等人报道的STGD3在家族中的遗传模式（2001）与常染色体显性遗传一致。

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Stone 等人的映射关联研究（1994）在一个患有常染色体显性遗传型 Stargardt 样进行性黄斑营养不良的广泛受影响的家庭中，证明致病基因位于 6q 着丝粒附近；最大 lod = 5.50，theta = 0.0，使用标记 D6S280。多点分析得出标记 D6S313 和 D6S252 之间的区间的峰值 lod 得分为 6.2，并排除了包含北卡罗来纳州黄斑营养不良基因（MCDR1）的区间，该基因已对应到 6q14-q16.2。据推测，新家族中的紊乱对应到 6cen-q14 区域。

张等人（1994）研究了印第安纳州一个患有常染色体显性遗传斯塔加特病的大家族。由于与对应到 11q13 的 Best 疾病（153700）有一些相似之处，因此进行的连锁研究排除了该染色体上的某个位置。尽管张等人（1994）在这个家族中发现了与染色体 13q34 的连锁，Zhang 等人（2001）报道了对该家庭中儿童的额外临床研究，这些儿童最初太小而无法做出诊断。这些儿童的遗传连锁和单倍型分析将该家族中 Stargardt 样表型的疾病基因置于 6q14 上的 STGD3 基因座（D6S460 在 0.0 θ 时的最大对数为 9.66），从而消除了先前建议的 13q34 上常染色体显性 Stargardt 样表型的基因座（STGD2）。

格里辛格等人（2000）对一个患有常染色体显性黄斑营养不良的家系进行了单倍型分析，并将疾病基因定位于 6q14 的 8-cM 区域，在 STGD3 的 18-cM 间隔内，但排除锥杆营养不良-7（CORD7; 603649）和 MCDR1（136550）位点。映射间隔与色素性视网膜炎-25（RP25; 602772）的映射间隔重叠。作者得出结论，常染色体显性黄斑营养不良、STGD3 和 RP25 基因座可能是等位基因。

多诺索等人（2001）对 7 个常染色体显性 Stargardt 样黄斑营养不良家族的疾病相关单倍型进行了表征，并确定这些家族拥有共同的祖先。他们检查了 171 名患者并对 145 个样本进行了基因分型。他们得出的结论是，北美报道的大多数常染色体显性遗传 Stargardt 样黄斑营养不良病例都是一个更大的家族的一部分，该家族由 31 个分支和 2,314 名个体组成，与染色体 6q16 上的一个基因位点相关。他们将该基因的关键区域精炼至染色体 6q16 上约 1,000 kb，并消除了部分或全部 9 个候选致病基因。他们发现与疾病相关的 DNA 单倍型有助于排除表型相似的视网膜疾病个体。

▼ 发病机制

Bernstein 等人报道了患有 STGD3 的 Utah 大家族（2001） ELOVL4 基因发生突变（605512.0002），Hubbard 等人（2006）发现有证据表明家庭成员的表型多样性可能是由于脂肪和红细胞脂质所反映的膳食脂肪摄入量的差异造成的。

▼ 分子遗传学

在5个患有STGD3或ADMD的家庭的所有受影响成员中，包括Griesinger等人报告的家庭（2000），张等人（2001）鉴定了 ELOVL4 基因中 5 bp 缺失的杂合性（605512.0001）。

Bernstein 等人在患有显性 Stargardt 样黄斑营养不良的家庭的所有受影响成员中（2001）鉴定了 ELOVL4 基因中的杂合复合突变，其中由 4 个核苷酸分隔的两个 1-bp 缺失（605512.0002）导致 ELOVL4 蛋白发生移码和截短。该突变的效果与之前描述的 5 bp 缺失相似。作者得出的结论是，ELOVL4 基因中与黄斑营养不良分离的第二个突变的发现证实了该基因在具有广泛临床表达的显性黄斑营养不良子集中的作用。他们声称，他们的工作表明改变基因和/或环境因素在黄斑营养不良疾病过程中发挥着作用。

毛杰里等人（2004）研究了一个具有 STGD3 特征的欧洲家庭。在受影响的个体中检测到一种新的 ELOVL4 tyr270-to ter（Y270X）突变（605512.0004）。转染研究表明，与野生型 ELOVL4 不同，突变蛋白并不定位于内质网，而是以聚集形式隔离在细胞质中。

▼ 动物模型

Karan 等人（2005）产生了表达 ELOVL4（605512.0001） 5 bp 缺失突变体形式的转基因小鼠。他们发现突变体ELOVL4对视网膜色素上皮（RPE）未消化的吞噬体和脂褐素的积累产生显着影响，随后导致RPE萎缩。随后，视网膜中央发生光感受器变性，其模式与人类 Stargardt 样黄斑营养不良和年龄相关性黄斑变性非常相似（参见 153800）。卡兰等人（2005）得出结论，这些 ELOVL4 转基因小鼠为 STGD 和干性 ARMD 提供了良好的模型。