TTK 蛋白激酶; TTK

单极主轴 1-LIKE 1；MPS1L1
MPS1，酵母，同源物；MPS1
磷酸酪氨酸挑选的苏氨酸激酶；PYT
ESK、小鼠、同系物；ESK

HGNC 批准的基因符号：TTK

细胞遗传学位置：6q14.1 基因组坐标（GRCh38）：6:80,004,146-80,042,650（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

根据其磷酸化酪氨酸（tyr）或丝氨酸/苏氨酸（ser/thr）残基的能力，蛋白激酶通常分为 2 大类。然而，一些蛋白激酶具有双重特异性，能够磷酸化所有 3 种氨基酸。由于大肠杆菌缺乏磷酸酪氨酸，Mills 等人（1992）通过使用抗磷酸酪氨酸的抗体筛选大肠杆菌中的 T 细胞表达文库，寻找新的酪氨酸激酶。他们分离出编码预测的 857 个氨基酸蛋白质的 cDNA，并将其命名为 TTK。Northern印迹分析显示，TTK基因主要在具有大量快速增殖细胞的组织中以4-kb mRNA的形式表达，例如睾丸和胸腺。当在大肠杆菌中表达时，TTK 磷酸化 ser、thr 和 tyr 残基，尽管 tyr 磷酸化水平较低。林德伯格等人（1993）分离了编码 TTK 催化结构域的部分 cDNA，他们将其称为 PYT（磷酸酪氨酸挑选的苏氨酸激酶）。他们发现 PYT 的催化结构域主要充当蛋白苏氨酸激酶，但该酶能够小程度地磷酸化 tyr，使其成为潜在的双特异性蛋白激酶。林德伯格等人（1993）指出Esk基因是PYT的小鼠直系同源基因。

酿酒酵母必需的 Mps1（单极纺锤体 1）基因突变会导致纺锤体极体复制和细胞周期控制出现缺陷。劳兹等人（1995）克隆了Mps1基因，发现它编码一种与哺乳动物TTK和Esk激酶相似的双特异性激酶。他们报告说，TTK 与小鼠 Esk 和酵母 Mps1 分别具有 96% 和 45% 的蛋白质序列同一性。

Abrieu 等人使用非洲爪蟾卵提取物（2001）分离了酵母 Mps1 的同源物，并表明它是一种着丝粒相关激酶，其活性对于建立和维持有丝分裂检查点是必需的。由于高水平的 Mad2（601467）克服了 Mps1 耗尽提取物中的检查点丢失，因此 Mps1 在 Mad2 介导的后期促进复合物/环体（APC/C）抑制作用的上游发挥作用。作者表示，Mps1 对于检查点至关重要，因为它是在着丝粒处招募和保留活性 CENPE（117143）所必需的，而这又是 Mad1（602686）和 Mad2 着丝粒关联所必需的。

▼ 基因功能

Fisk 和 Winey（2001）证明小鼠 Mps1 直系同源物 Esk 调节中心体复制。内源性 Esk 和过表达的 GFP-Esk 定位于小鼠细胞的中心体和动粒。GFP-Esk 的过度表达导致 S 期停滞期间中心体的重复。相比之下，激酶缺陷突变体完全阻止了中心体复制。作者发现 Esk 对中心体复制的控制需要 Cdk2（116953）。抑制 Cdk2 可以防止中心体复制并使 Esk 不稳定，导致其随后从中心体中丢失，表明 Cdk2 通过调节 Esk 在 S 期的稳定性来促进 Esk 的中心体复制功能。因此，Esk（一种体外 Cdk2 底物）与 Cdk2 共同调节中心体复制。

Fisk 等人通过在几种人类细胞系中过度表达显性失活 TTK（2003）发现TTK可以防止中心体复制。活性 TTK 加速骨肉瘤细胞系中中心体的复制。小干扰RNA对TTK功能的破坏导致了由于严重的有丝分裂异常和中心体复制失败的组合而产生的多效性表型。菲斯克等人（2003）得出结论，TTK 是中心体复制和有丝分裂正常进展所必需的。

Kang 等人使用质谱和肽分析（2007）表明，在有丝分裂的 HeLa 细胞中，内源性 MPS1 在其激活环内的 thr676（T676）上被磷酸化。T676 的磷酸化是体外 MPS1 激酶活性和体内纺锤体检查点信号传导所必需的。MPS1 的 T676 磷酸化在有丝分裂期间增加，并且可能通过自身磷酸化发生。MPS1 的诱导二聚化足以激活其在细胞中的激酶活性。康等人（2007）得出结论，MPS1 的动粒定位提高了其局部浓度，导致有丝分裂期间的自动激活。

吉等人（2015）发现检查点蛋白激酶 Mps1 通过 2 个孤立的相互作用直接与 Ndc80C（607272）结合。两种相互作用都涉及 Ndc80C 的微管结合表面，并且在微管存在时被直接抑制。消除人类细胞中的 1 个此类相互作用会导致检查点缺陷，这是由于未能检测到未附着的着丝粒而导致的。吉等人（2015）得出结论，Mps1 和微管之间对 Ndc80C 结合的竞争构成了检测未附着着丝粒的直接机制。

昼间等人（2015）孤立表明，纺锤体组装检查点（SAC）蛋白激酶 MPS1 的氨基末端定位模块在体外以磷酸化依赖性方式直接与 NDC80 动粒复合体中的 HEC1（在 cancer-1 中高表达）钙调蛋白同源结构域相互作用。微管聚合物破坏了这种相互作用。在细胞中，MPS1 与着丝粒或异位 NDC80 复合物的结合被末端微管附着所阻止，这与已知的着丝粒蛋白去除机制无关。昼间等人（2015）得出的结论是，SAC 蛋白和微管之间着丝粒结合的竞争提供了一种直接的、可能是进化上保守的方法来检测准备好进行细胞分裂的正确组织的纺锤体。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交体的分析，Mills 等人。Cahill 等人（1992）将 TTK 基因对应到 6 号染色体（1999）将 TTK 基因的定位精化为 6q13-q21，他们将其称为 MPS1L1（Mps1-like 1）。

▼ 动物模型

Poss 等人（2002）从组织学角度证明，斑马鱼心脏在 20% 心室切除后 2 个月内完全再生。再生是通过位于新心肌心外膜前缘的心肌细胞的强劲增殖而发生的。Mps1 有丝分裂检查点激酶（一种关键的细胞周期调节因子）发生突变的斑马鱼心脏无法再生并形成疤痕。因此，斑马鱼损伤诱导的心肌细胞增殖可以克服疤痕形成，从而实现心肌再生。