碱性亮氨酸拉链转录因子，ATF 样; BATF

B 细胞激活转录因子
BATF1
SFA2

HGNC 批准的基因符号：BATF

细胞遗传学位置：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:75,522,468-75,546,991（来自 NCBI）

▼ 描述

BATF 是一种在造血细胞中表达的转录因子（Meyer et al., 1998）。

▼ 克隆和表达

使用 v-myc（190080）的 N 末端作为诱饵，通过酵母 2 杂交筛选 B 细胞 cDNA 文库，Dorsey 等人（1995）分离 BATF。该蛋白由 125 个氨基酸组成，具有富含丝氨酸的 N 末端和中央碱性亮氨酸拉链（bZIP）区域。Northern 印迹分析显示，人肺、胎盘、肝脏、肾脏、脾脏和外周血中存在 1.0 kb 的转录物，但在其他几个检查的组织中却没有。在结直肠癌和造血肿瘤细胞系中检测到 BATF 表达，但在肺癌、HeLa 或黑色素瘤细胞系中未检测到。免疫组织化学和荧光显微镜证实转染的 COS-1 细胞中表达核 BATF 蛋白。

Hasekawa 等人通过对成人 T 细胞白血病细胞系 cDNA 文库进行差异筛选来鉴定人 T 细胞白血病病毒（HTLV）-1 诱导的基因（1996）克隆了 BATF，他们将其命名为 SFA2。除了富含亮氨酸和 bZIP 区域外，BATF 还包含一个潜在的 N 末端酪蛋白激酶 II（参见 115440）磷酸化位点。Northern 印迹分析检测到 BATF 在成熟 B 和 T 淋巴细胞中都有强表达。

▼ 基因功能

使用酵母 2 杂交分析和体外结合测定，Dorsey 等人（1995）表明 BATF 与 JUN（165160）、JUNB（165161）和 JUND（165162）形成异二聚体。BATF 未形成同二聚体。EMSA 分析表明，BATF-JUN 异二聚体在体外与激活蛋白 1（AP1；参见 165160）位点结合。多尔西等人（1995）提出 BATF 是 AP1 转录复合物的组织特异性调节因子。

Quigley 等人通过分析分选的 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞中对人类免疫缺陷病毒（HIV）-1（参见 609423）Gag 蛋白特异的基因表达，这些细胞来自 HIV 阳性个体（2010）表明 PD1（PDCD1; 600244）抑制性受体协调上调“耗尽”CD8 阳性 T 细胞中的一系列基因。该计划包括 BATF 的上调。BATF 的强制表达足以损害 T 细胞增殖和细胞因子分泌，而 BATF 敲低则会降低 PD1 抑制。慢性病毒血症患者 T 细胞中的 BATF 沉默可挽救 HIV 特异性 T 细胞功能。奎格利等人（2010）的结论是，抑制性受体可以通过上调基因（例如 BATF）导致 T 细胞耗竭，这些基因抑制 T 细胞功能，并且可能是提高 T 细胞对 HIV 免疫力的目标。

BATF3（612470）是 CD8-α 阳性经典树突细胞稳态发育所必需的，可启动 CD8 T 细胞针对细胞内病原体的反应。图西万德等人（2012）在小鼠中发现了另一种不依赖于 Batf3 的途径，用于在细胞内病原体感染期间运行的 CD8-α 阳性树突状细胞发育，并由细胞因子白细胞介素（IL）-12（161560）和干扰素-γ（147570）介导。该替代途径是由相关 AP1 因子 Batf（也在 T 细胞和 B 细胞中发挥作用）和由细胞因子响应感染诱导的 Batf2（614983）提供的 Batf3 分子补偿所致。相反，Batf 和 Batf3 之间的生理补偿也发生在 T 细胞中表达 IL10（124092）和 CTLA4（123890）。

李等人（2012）表明，在小鼠 CD4+ T 细胞和 B 细胞中，IRF4 出人意料地可以与 AP1 复合物配合，结合 AP1-IRF4 复合物（5-prime-TGAnTCA/GAAA-3-prime）基序，他们将其称为 AP1-IRF 复合元件（AICE）。此外，BATF-JUN 家族蛋白复合物与 IRF4 配合，与 IL21（605384）刺激的预激活 CD4+ T 细胞和 TH17 分化细胞中的 AICE 结合。重要的是，BATF 结合在 Irf4-null T 细胞中减少，IRF4 结合在 Batf-null T 细胞中减少，这与这些因子之间的功能合作一致。此外，李等人（2012）表明 AP1 和 IRF 复合物协同促进 Il10 基因的转录，该基因在 TH17 细胞中表达并受 IL21 有效调节。李等人。

Glasmacher 等人使用染色质免疫沉淀测序和 T-helper-17（TH17）细胞（2012）发现 IRF4 的靶序列富含活化蛋白 1（AP1; 165160）-IRF 复合元件（AICE），这些序列与 BATF 共结合，BATF 是 TH17、B 和树突细胞分化所需的 AP1 因子。IRF4 和 BATF 协同结合结构不同的 AICE，促进基因激活和 TH17 分化。AICE 基序指导 IRF4 或 IRF8 与 BATF 异二聚体的组装，也用于 TH2、B 和树突状细胞。格拉斯马赫等人（2012）的结论是，这种基因组调控元件和同源因子似乎已经进化到整合不同的免疫调节信号。

Takami 等人在存在或不存在活性形式的维生素 D（骨化三醇）的情况下，诱导初始人类 CD4（186940） T 细胞发育为产生 IL9（146931）的 T 细胞（Th9 细胞）（2015）观察到骨化三醇剂量依赖性地消除 IL9 蛋白和 mRNA 表达，而不抑制 T 细胞生长。在人类细胞中，这种抑制作用不依赖于 IL10，而在小鼠细胞中，则依赖于 IL10。骨化三醇还降低了 BATF 蛋白和 mRNA 的表达，而不改变参与 Th9 分化的其他几种转录因子的表达。转录组分析表明，AHR（600253）表达在 Th9 分化中很重要，骨化三醇也会降低 AHR 的表达。AHR 拮抗剂抑制 Th9 发育，AHR 的 siRNA 减少 IL9 和 BATF 表达。配体介导的 AHR 激活部分恢复了 BATF 和 IL9 的表达。高美等人（2015）得出结论，AHR 和 BATF 在 Th9 分化中相关，并且骨化三醇抑制它们的表达和 Th9 分化。作者提出，维生素 D 缺乏可能导致 Th9 分化增强、肥大细胞扩张和过敏性疾病。

▼ 基因结构

Meyer 等人（1998）确定 BATF 基因包含 3 个外显子，跨度约为 17 kb。

▼

使用 FISH 进行绘图，Meyer 等人（1998）将 BATF 基因定位到染色体 14q24。

▼ 动物模型

Schraml 等人在基因表达调查中发现，与幼稚 T 细胞和 B 细胞相比，Batf 在 Th1、Th2 和 Th17 细胞中高表达（2009）生成了缺乏 Batf 的小鼠。Batf -/- 小鼠具有生育能力，看起来很健康，具有正常的免疫系统器官以及 T 和 B 淋巴细胞和树突状细胞的发育。尽管 Batf -/- 小鼠动物表现出正常的 Th1 和 Th2 分化，但 Th17 条件导致 Il17（参见 IL17A；603149）产量减少。Batf -/- T 细胞未能诱导 Th17 分化所需的因子，例如 Rorgt（RORC; 602943）和 Il21（605384），但添加这些因子并不能完全恢复 Il17 的产生。Batf -/- 小鼠具有 T 细胞固有缺陷，可防止不依赖于 T 调节细胞的实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生。微阵列和定量 RT-PCR 分析表明 Th17 调节基因 Rorc、Rora（600825）、Ahr、Il22（605330）和 Il17 是 Batf 依赖性的。染色质免疫沉淀和 EMSA 分析显示，Batf 与近端 Il17a、Il17f（606496）、Il21 和 Il22 启动子结合，并且在 Th17 分化过程中 Batf 优先与 Junb 形成异二聚体。施拉姆尔等人（2009）得出结论，BATF 是 Th17 分化所选择性需要的，而非 Th2 分化所需的。