叶酸水解酶1

膳食叶酸是多谷氨酰化叶酸的混合物，可通过叶酰多谷氨酸羧肽酶（FGCP）的作用消化成单谷氨酰叶酸，该酶锚定在肠刷缘膜上，并由谷氨酸羧肽酶II（GCP2）基因表达。Devlin等（2000）从人的肠道克隆了GCP2 cDNA，并证实了其与PSM（前列腺特异性膜抗原）的同一性，后者已被发现可与叶酸水解酶和N-乙酰化的α-连接的酸性二肽酶（NAALADase）一起编码II型跨膜蛋白（O'Keefe et al。，1998）。Devlin等（2000年）鉴定出全长GCP2转录物和缺少外显子18的93 bp较短的转录物，这与剪接变体的存在一致。

细胞遗传学位置：11p11.12
基因座标（GRCh38）：11：49,145,091-49,208,641

以色列等（1993）克隆了针对前列腺特异性膜抗原的2.65kb cDNA，用针对人前列腺癌细胞系LNCaP的单克隆抗体检测到。PSM基因编码一个750个氨基酸的蛋白质，该蛋白质的表观分子量为100 kD（由于翻译后修饰），并由正常和赘生性前列腺细胞表达。

使用RT-PCR，Pangalos等（1999年）发现NAALAD1表达在前列腺中最高，其次是肝，肾，小肠，脑和脾脏。在检查的所有特定大脑区域中检测到可变表达。

通过使用跨越PSMA基因外显子10到16的引物进行PCR，O'Keefe等人（2004）从肝脏cDNA文库克隆了PSMA。推导的蛋白质与PSMAL（609020）具有97％的氨基酸同一性。Northern印迹分析在前列腺，脑，肾脏，小肠，肝脏，脾脏，气管，脊髓以及胎儿的肝脏和肾脏中检测到2.7-kb PSMA转录本。表达在前列腺中最高。蛋白质印迹分析在海马和杏仁核以及前列腺癌细胞系中检测到PSMA。

▼ 基因结构
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O'Keefe等（1998）使用基于Israel等人报道的cDNA序列的引物筛选P1文库（1993）并分离出PSMA基因的基因组克隆。O'Keefe等（1998）报道PSMA基因包含19个外显子，跨越大约60 kb的基因组DNA。他们在PSMA基因的5个prime区域鉴定了一个1.2kb的启动子。

Lee等（2003年）确定了PSMA基因的内含子3内的增强子元件（PSME）。PSME包含2个直接重复区域和部分Alu重复序列。功能研究确定了PSME中的一个激活蛋白3（AP3）位点，该位点可维持基础但不增强转录活性。NFATC1（600489）在体内与AP3位点结合。此外，钙离子载体和佛波醇酯增强了PSME的增强活性。

▼ 基因功能
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谷氨酸兴奋性毒性被认为是散发性和家族性肌萎缩性侧索硬化症中运动神经元死亡的一种机制（ALS1；105400）。Ghadge等（2003年）测试了一种涉及GCP2的有效和选择性抑制剂的神经保护策略是否可以将丰富的神经肽N-乙酰天冬氨酰谷氨酸转化为谷氨酸，从而在家族性ALS的体外和动物模型中保护运动神经元。这些数据表明，由于谷氨酸水平的下降，GCP2抑制剂在这两个系统中均防止了运动神经元细胞死亡。他们建议抑制GCP2可能代表ALS治疗的一种新的治疗方法。

▼ 测绘
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Rinker-Schaeffer等（1995年）使用含有该基因的粘粒通过荧光原位杂交将PSM基因定位于11q14。韭菜等（1995年）将包含FOLH的YAC对应到11p11.2。与前列腺癌有关的抑癌基因KAI1（600623）先前已被定位到该区域，但位于FOLH基因的远端，并且在Leek等人绘制的YAC中不存在（1995）。对11p11.2和11q14的相互矛盾的分配增加了人类中存在多个FOLH型基因的可能性。Maraj等（1998）在11p11.2处证实FOLH基因与D11S1326紧密连接。他们认为FOLH最可能的位置是11p，但是11q可能重复，第二个PSM基因可能位于11q14。通过辐射混合分析，O'Keefe等人（1998）将编码PSMA的基因定位到11p12-p11。O'Keefe等（1998年）确定11q14的基因PSMAL是同源的，但与PSMA不相同，并且该基因的重复和发散发生在2200万年前。

▼ 分子遗传学
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Devlin等（2000年）在75名健康的白种人个体的DNA样本中的GCP2中鉴定出his475-to-tyr（H475Y）多态性。表达H475Y变体GCP2 cDNA的转染COS-7细胞膜的FGCP活性比表达野生型GCP2的细胞低53％。H475Y GCP2等位基因的存在与该人群中较低的叶酸和较高的同型半胱氨酸水平显着相关。这些数据表明，H475Y GCP2等位基因的存在削弱了饮食中叶酸对肠道的吸收，导致血液中叶酸水平相对较低，从而导致高半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症与心血管疾病，神经管缺陷和认知缺陷的风险增加有关。