发育性脑病和癫痫性脑病 46; DEE46

• 癫痫性脑病，婴儿早期，46；EIEE46

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 46（DEE46） 是一种神经系统疾病，其特征是在生命的最初几个月或几年内出现顽固性癫痫发作。 受影响的个体表现出全面发育迟缓，表现为发育迟缓、肌张力低下和反射亢进，并伴有不同程度的智力发育受损。 受影响更严重的个体几乎没有发育进展，无法坐下或说话，而其他人可能会实现一些里程碑（Tsuchida 等人的总结，2018）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

李等人（2016） 报告了 2 名没有血缘关系的女孩的整体发育严重迟缓，并分别在 4 个月和 2 个月大时出现顽固性癫痫发作。 8.5岁先证者脑电图显示多灶性棘波放电，伴有高度节律失常。 在服用左乙拉西坦后，她在大约 3 至 5 岁时没有出现癫痫发作； 当这种治疗停止时，癫痫发作复发并伴有癫痫持续状态。 她的发育进展非常缓慢，走路不便，说话也很少。 其他特征包括发育迟缓、进食不良、吞咽困难、便秘、轻度皮质视觉障碍、轴向肌张力减退、四肢张力亢进以及轻微的畸形特征，如深陷的眼睛、浓密的眉毛、长睫毛、上唇凹陷、饱满的脸颊和宽阔的牙齿。 另一名患者是一名 2.7 岁的突尼斯女孩，患有小头畸形、轴向和口面部张力减退以及四肢张力过大，无法在无人帮助的情况下坐下、说话或抓握物体。 她的动作不协调，除了严重的扁平足外，没有畸形。

土田等人（2018） 报道了 3 名无关的 DEE46 患者。 患者在生命的最初几个月或几年内出现整体发育迟缓和各种类型的顽固性癫痫发作。 脑电图显示多灶性放电和弥漫性棘慢波复合波。 其他可变特征包括肢体运动不稳、张力减退、肌阵挛、反射亢进、多动症和自闭症。 一名患者在 8 岁时可以坐下和翻身，但不能说话（Enjoji 量表，小于 10）。 另一个人能够走路和说话，但在 15 岁时智力发育受损（言语智商为 57，表现智商为 68，全面智商为 58）。 第三名患者 8 ，婴儿期后没有任何发育进展，无法控制自己的头部、说话或眼神交流。 前 2 名患者脑部成像正常； 第三名患者出现白质体积减少、脑室扩张、胼胝体变薄和脑萎缩。

▼ 临床管理

李等人之后（2016）在 2 名患有早发性癫痫性脑病的女孩中发现了 GRIN2D 基因的突变，并获得了体外数据，他们用各种 NMDAR 拮抗剂（包括美金刚和氯胺酮）以及镁治疗这两名患者，镁会引起电压依赖性抑制。 年长的女孩在 6.5 岁时接受了美金刚治疗，反应各异且没有持续改善。 她最终接受了氯胺酮和镁治疗，癫痫发作得到了更好的控制。 这位年轻的女孩在 2.5 岁时开始服用美金刚，这使得癫痫发作得到了更好的控制，并且发育有所改善。

▼ 遗传

Li 等人在 DEE46 患者中鉴定出 GRIN2D 基因的杂合突变（2016）从头开始。

▼ 分子遗传学

在两名患有 DEE46 的无关女孩中，Li 等人（2016） 鉴定了 GRIN2D 基因中的从头杂合错义突变（V667I; 602717.0001）。 该突变是通过第一名患者的全外显子组测序和第二名患者的靶向癫痫基因组测序发现的。 该突变发生在形成离子通道核心的 M3 跨膜结构域中高度保守的残基处。 在转染的爪蟾卵母细胞和 HEK293 细胞中进行的电压钳研究表明，该突变增加了受体对谷氨酸和甘氨酸激动剂的反应性，降低了通道对负变构调节剂的敏感性，延长了失活时间，并增加了通道开放概率，所有这些都与 NMDA 受体的功能获得效应一致。 将突变转染到大鼠皮质神经元中表明，它会导致神经元兴奋性毒性增加，而这种毒性可以被 NMDAR 拮抗剂美金刚阻断。

在 3 名不相关的 DEE46 患者中，Tsuchida 等人（2018） 鉴定了 GRIN2D 基因（602717.0002-602717.0004） 中的杂合错义突变。 这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但在可用的父母中不存在。 没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。