活动依赖性神经保护同源基因; ADNP

ADNP1
KIAA0784

HGNC 批准的基因符号：ADNP

细胞遗传学位置：20q13.13 基因组坐标（GRCh38）：20:50,888,917-50,931,436（来自 NCBI）

▼ 描述

ADNP 是一种含有同源结构域的锌指蛋白，具有对大脑形成至关重要的转录因子活性（Gozes，2007；Mandel 等，2007）。ADNP 与 BAF 复合体的成分相互作用，BAF 复合体是酵母中 SWI/SNF 复合体的真核等价物，参与基因表达的调节（Helsmoortel 等人总结，2014）。参见例如 ARID1A（603024）。

▼ 克隆和表达

通过筛选编码大脑中表达的大蛋白的 cDNA，Nagase 等人（1998）克隆了 ADNP，他们将其称为 KIAA0784。预测的蛋白质含有 1,073 个氨基酸。RT-PCR ELISA 显示 ADNP 普遍表达，在脑和卵巢中表达最高，其次是心脏、肺、肾和睾丸。

Zamostiano 等人通过用小鼠 Adnp 筛选胎儿脑 cDNA 文库（2001）克隆人类 ADNP。预测的 1,102 个氨基酸蛋白具有 9 个锌指基序、富含脯氨酸的区域、二分核定位信号、部分同源基因结构域、谷氧还蛋白（GLRX; 600443）活性位点和富含亮氨酸的核输出序列。Northern 印迹分析显示 5.5 kb 转录物普遍表达，在心脏、骨骼肌、肾脏和胎盘中表达水平最高。在大脑中，小脑和皮质的表达最高。肿瘤组织中ADNP的表达增加。

Mandel 和 Gozes（2007）使用荧光标记蛋白发现 ADNP 定位于转染 HEK293 细胞的细胞核。

▼ 基因功能

Zamostiano 等人（2001）发现反义寡核苷酸下调 ADNP 会上调 p53（TP53; 191170），并使肠癌细胞的活力降低 90%。他们提出 ADNP 可能通过调节 p53 参与维持细胞存活。

通过肽消化和 HEK293 细胞免疫沉淀物的质谱分析，Mandel 和 Gozes（2007）发现荧光标记的 ADNP 与 BRG1（SMARCA4; 603254）、BAF250A（ARID1A; 603024）和 BAF170（SMARCC2; 601734）相互作用，这些都是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的组成部分。结构域分析表明 ADNP 的 C 端结构域是其与 SWI/SNF 蛋白相互作用所必需的。短发夹 RNA 将 ADNP 表达降低至 80%，但未降低至 50%，导致微管重组和细胞形态变化，减少细胞突起的形成并减少细胞数量。

通过定量 RT-PCR，Dresner 等人（2011）发现在死后正常人海马样本中 ADNP2（617422）和 ADNP 的表达之间存在高度相关性。这种相关性在精神分裂症患者的海马体中显着降低，反映了与疾病相关的 ADNP2 转录本的增加。精神分裂症患者皮质中 ADNP2 和 ADNP mRNA 水平之间的相关性仍然相对较高。

奥斯塔普库克等人（2018）表明 ADNP 与染色质重塑蛋白 CHD4（603277）和染色质结构蛋白 HP1（604478）相互作用，形成稳定的复合物，他们将其称为 ChAHP。除了介导复杂的组装外，ADNP 还能识别指定 ChAHP 与常染色质结合的 DNA 基序。小鼠胚胎干细胞中 ChAHP 成分的基因消除导致自发分化，并伴随着谱系特异性基因的过早激活，并且无法分化为神经元谱系。从分子角度来看，ChAHP 介导的抑制与典型的 HP1 介导的沉默有根本不同：HP1 蛋白与组蛋白 H3 赖氨酸 9 三甲基化（H3K9me3）结合，被认为组装了难以转录的广泛异染色质结构域。ChAHP 介导的抑制，然而，通过在其 DNA 结合位点周围建立难以接近的染色质，以局部限制的方式发挥作用，并且不依赖于 H3K9me3 修饰的核小体。奥斯塔普库克等人（2018）得出的结论是，他们的结果表明，ADNP 通过招募 HP1 和 CHD4，调节对维持不同蜂窝状态至关重要的基因表达，并确保根据外部线索做出准确的细胞命运决定。ChAHP 在控制细胞命运可塑性方面的普遍作用可以解释为什么 ADNP 突变会影响多个器官和身体功能并导致癌症进展。奥斯塔普库克等人（2018）发现 ChAHP 复合体的完整性被 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（615873）患者中发现的无义突变破坏，这可以通过抑制翻译终止的氨基糖苷类药物来挽救。

▼ 基因结构

Zamostiano 等人（2001）确定 ADNP 基因包含 5 个外显子，跨度 40.6 kb。最后 3 个外显子被翻译（Helsmoortel 等人，2014）。

▼

使用 FISH 进行绘图，Zamostiano 等人（2001）将 ADNP 基因定位到染色体 20q12-q13.2，该区域在肿瘤中经常扩增并与侵袭性肿瘤生长相关。

▼ 分子遗传学

Helsmoortel 等人在 10 名无关的 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS; 615873）患者中进行了研究（2014）鉴定了ADNP基因中的9种不同的从头杂合截短突变（参见例如611386.0001-611386.0005）。最初的突变是通过全外显子组测序发现的，而其他突变是通过直接分析 ADNP 基因发现的。MRD28 患者是从总共 5,776 名无关的智力障碍和/或自闭症谱系障碍（ASD）患者中确定的，占这些患者的 0.17%。所有突变都发生在 ADNP 基因最后一个外显子的 3-prime 末端，预计会导致至少最后 166 个 C 末端残基的丢失，从而避免无义介导的 mRNA 衰变。其中几个突变聚集在同一个短发夹的茎中，表明这些突变可能是由该区域的 DNA 修复缺陷引起的。与野生型相比，来自 4 名患者的可用细胞显示出突变 mRNA 水平显着增加，表明负表达反馈环的失调。赫尔斯穆特尔等人（2014）指出，BAF 复合体的其他 SWI/SNF 成分的突变，如 SMARCB1（601607）和 ARID1B（614556），已在智力障碍患者中被发现，并假设 ADNP 突变对 BAF 复合体的募集产生显性负效应，导致基因表达失调和神经元过程破坏。与野生型相比，来自 4 名患者的可用细胞显示出突变 mRNA 水平显着增加，表明负表达反馈环的失调。赫尔斯穆特尔等人（2014）指出，BAF 复合体的其他 SWI/SNF 成分的突变，如 SMARCB1（601607）和 ARID1B（614556），已在智力障碍患者中被发现，并假设 ADNP 突变对 BAF 复合体的募集产生显性负效应，导致基因表达失调和神经元过程破坏。与野生型相比，来自 4 名患者的可用细胞显示出突变 mRNA 水平显着增加，表明负表达反馈环的失调。赫尔斯穆特尔等人（2014）指出，BAF 复合体的其他 SWI/SNF 成分的突变，如 SMARCB1（601607）和 ARID1B（614556），已在智力障碍患者中被发现，并假设 ADNP 突变对 BAF 复合体的募集产生显性负效应，导致基因表达失调和神经元过程破坏。

在 4 名患有智力障碍和不同症状特征的患者中，解密发育障碍研究（2015）在 ADNP 基因中发现了 3 个从头杂合突变（611386.0006-611386.0008）。未进行功能研究。

范迪克等人（2019）报道了全球 78 名 HVDAS 患者的 ADNP 基因突变，其中一些患者之前曾被报道过。患者年龄从1岁到40岁不等。没有关于近亲或同胞受影响的报道。鉴定出 46 个独特突变，其中 25 个是无义突变，21 个是移码突变。其中 43 个突变位于 ADNP 基因的最后一个外显子。一些突变表明突变热点（参见例如611386.0005、611386.0009、611386.0010）。68个突变被证实为从头突变，8个突变为未知遗传，2个C端突变为遗传性。

本德等人（2019）对 22 名 HVDAS 患者的外周血 DNA 进行了全基因组 DNA 甲基化分析，发现了由 ADNP 基因突变引起的 2 种不同的表观特征。第一个表观特征（epi-ADNP-1）包括约 6,000 个主要为低甲基化的 CpG，第二个表观特征（epi-ADNP-2）包括约 1,000 个主要为高甲基化的 CpG。表观特征与突变位置相关，epi-ADNP-1 突变位于核苷酸 2000 和 2340 之外，epi-ADNP-2 突变位于核苷酸 2000 和 2340 之间。表观特征富含参与神经元系统发育和功能的基因。本德等人（2019）表明 DNA 甲基化特征可以帮助诊断。

布林等人（2020）评估了 17 名 HVDAS 患者和 19 名对照者的基因表达，以确定基因表达变化是否可以根据甲基化状态进行预测。没有观察到相应基因表达谱的显着改变。Breen 等人认为甲基化和基因表达特征与临床表现之间缺乏相关性（2020）警告不要根据基于血液的甲基化谱做出表型假设。

▼ 基因型/表型相关性

Breen 等人（2020）发现，具有 I 类突变（位于核苷酸 2000 和 2340 之外）和 II 类突变（位于核苷酸 2000 和 2340 之间）的患者智力发育受损、语言障碍、注意力缺陷多动障碍和其他医疗问题的频率相似。具有 II 类突变的个体首次孤立行走的延迟时间明显更长，自闭症谱系障碍（ASD）患病率更高，并且自残行为倾向增加。

▼ 动物模型

Pinhasov 等人（2003）发现小鼠体内 Adnp 缺失会导致胚胎死亡。Adnp -/- 小鼠表现出颅神经管闭合失败、Oct4（POU5F1; 164177）表达增加以及 Pax6（607108）表达缺失。

通过微阵列分析，曼德尔等人（2007）发现，敲除小鼠体内的 Adnp 会上调涉及脂质转移、裂解液泡和凝血的基因，并下调涉及转录、器官发生和神经发生调节的基因。启动子分析表明，在PPARG（601487） - ，HNF4（HNF4A; 600281） - 和HNF1（TCF1; 142410） - 结合位点的基因中，在ZF5（ZF5（ZF5）中富含HNF1（TCF1; 142410），E212（ZFPPPPPPPPPPPPPPPPPPAR）（ZF112），启动子敲除的基因富集在PPARG（601487） - ，HNF4（HNF4A; 600281） - 和HNF1（TCF1; 142410）中。 - 结合位点。染色质免疫沉淀、生物信息学和免疫共沉淀分析表明，Adnp 结合染色质并与异染色质-1-α（CBX5；604478）相互作用。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 HELSMOORTEL-VAN DER AA 综合征
ADNP、4-BP DEL、2491TTAA
在 2 名患有 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS；615873）的无关儿童中，Helsmoortel 等人（2014）在 ADNP 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 4-bp 缺失（c.2491_2394delTTAA），导致移码和提前终止（Lys831IlefsTer81）。该突变是通过对两名患者的 ADNP 基因进行靶向分析发现的，该突变并不存在于 1000 个基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 1,728 名未受影响的个体或 192 条比利时染色体中。

.0002 HELSMOORTEL-VAN DER AA 综合征
ADNP、4-BP DEL、2496TAAA
在一名患有 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS；615873）的比利时儿童中，Helsmoortel 等人（2014）在 ADNP 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 4 bp 缺失（c.2496_2499delTAAA），导致移码和提前终止（Asp832LysfsTer80）。这种突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它不存在于千个基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 1,728 个未受影响的个体或 192 条比利时染色体中。

.0003 HELSMOORTEL-VAN DER AA 综合征
ADNP，SER404TER
在一名患有 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS；615873）的比利时儿童中，Helsmoortel 等人（2014）在 ADNP 基因的外显子 5 中发现了从头杂合的 c.1211C-A 颠换，导致了 ser404 到 ter（S404X）的取代。这种突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它不存在于千个基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 1,728 个未受影响的个体或 192 条比利时染色体中。

.0004 HELSMOORTEL-VAN DER AA 综合征
ADNP，1-BP DEL，2808C
在一名患有 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS；615873）的比利时儿童中，Helsmoortel 等人（2014）在 ADNP 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2808delC），导致移码和提前终止（Tyr936Ter）。这种突变是通过对 ADNP 基因进行靶向分析发现的，它并不存在于千个基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 1,728 名未受影响的个体或 192 条比利时染色体中。

.0005 HELSMOORTEL-VAN DER AA 综合征
ADNP，TYR719TER，2157C-G
在一名患有 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS；615873）的瑞典儿童中，Helsmoortel 等人（2014）鉴定了 ADNP 基因外显子 5 中的从头杂合 c.2157C-G 颠换，导致 tyr719 至 ter（Y719X）取代。这种突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它不存在于千个基因组计划或外显子组测序计划数据库中，也不存在于 1,728 个未受影响的个体或 192 条比利时染色体中。

Pescosolido 等人对一名患有 HVDAS 的 6 岁女孩进行了全外显子组测序（2014）在 ADNP 基因中发现了一个从头杂合的 Y719X 突变。该突变通过桑格测序得到证实。

Van Dijck 等人在一项由 78 名 HVDAS 患者组成的全球队列中进行了研究（2019）在 6 名患者中发现了 c.2157C-G 突变。同一核苷酸的不同突变导致 Y719X 取代（611386.0009），表明这是一个突变热点。

.0006 HELSMOORTEL-VAN DER AA 综合征
ADNP、4-BP DEL、TTTA
在 2 名 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS; 615873）患者（一名男性和一名女性）中，解密发育障碍研究（2015）发现从染色体坐标 g.4 开始杂合 TTTA 核苷酸 4-bp 缺失ADNP 基因中的 9,508,751（chr20.49,508,751delTTTA, GRCh37），导致移码。作者将突变描述为坐标 g.49,508,751 和 g.49,508,760 之间的插入缺失（CTTTATTTA/CTTTA）。除了整体发育迟缓之外，患者还具有不同的临床特征。

.0007 HELSMOORTEL-VAN DER AA 综合征
ADNP, 1-BP INS, T
在一名患有智力障碍、斜头畸形、肥胖和腹股沟疝气（HVDAS; 615873）的男性患者（DECIPHER ID 258927）中，破译发育障碍研究（2015）发现 T 的杂合从头插入ADNP 基因中的染色体坐标 g.49,509,094（chr20.49,509,094insT, GRCh37）。作者将突变描述为坐标 g.49,509,094 和 g.49,509,097 之间的插入缺失（GT/GTT）。

.0008 HELSMOORTEL-VAN DER AA 综合征
ADNP、2-BP DEL、TT
在一名患有 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS; 615873）的男性患者中，破译发育障碍研究（2015）在 AD 中的染色体坐标 g.49,510,027 处发现了 TT 杂合从头 2-bp 缺失NP 基因（chr20.49,510,027delTT）。作者将突变描述为坐标 g.49,510,027 和 g.49,510,031 之间的插入缺失（CTTT/CT）。患者患有全身发育迟缓、新生儿全身肌张力低下、双侧上睑下垂、斜头畸形、一度小耳畸形和呼吸窘迫。

.0009 HELSMOORTEL-VAN DER AA 综合征
ADNP，TYR719TER，c.2157C-A Van Dijck 等
人来自全球 78 名 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS；615873）患者队列（2019）在 3 名患者中发现了 ADNP 基因中的 c.2157C-A 颠换，导致 tyr719-to-ter（Y719X）替换。同一核苷酸的不同突变导致 Y719X 取代（611386.0005），表明这是一个突变热点。

.0010 HELSMOORTEL-VAN DER Aa 综合征
ADNP、4-BP DEL、2496TAAA Van Dijck 等
人来自全球 78 名 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS；615873）患者的队列（2019）在 10 名患者中发现了 ADNP 基因（c.2496_2499delTAAA）中的 4 bp 缺失，导致移码和提前终止（Asn832LysfsTer81）。Helsmoortel 等人此前已在一名患者身上发现了这种突变（2014）。

.0011 HELSMOORTEL-VAN DER AA 综合征
ADNP，1-BP DUP，2156T Van Dijck 等
人来自全球 78 名 Helsmoortel-Van der Aa 综合征（HVDAS；615873）患者队列（2019）在 8 名患者中发现 ADNP 基因中存在 1 bp 重复（c.2156dupT），导致 tyr719 至 ter（Y719X）替换。作者在 HVDAS 患者的 ADNP 基因中发现了另外 2 个突变，导致 Y719X 替换（参见 611386.0005 和 611386.0009）。Helsmoortel 等人之前已在一名患者中发现了这种突变（2014）。