肌张力低下、通气不足、智力发育受损、自主神经功能障碍、癫痫和眼睛异常; HIDEA

肌张力低下、通气不足、智力发育受损、自主神经功能障碍、癫痫和眼部异常（HIDEA）是一种常染色体隐性遗传神经发育综合征，其特征是整体发育迟缓、言语能力差或缺失、肌张力低下、眼球运动和视觉异常以及呼吸困难，包括通气不足和睡眠呼吸暂停。患者在呼吸道感染期间可能会出现严重的呼吸问题，从而可能导致过早死亡（Rahikkala 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

卡西宁等人（2014）报道了一个大型芬兰亲属，其中 6 人患有类似的智力发育障碍。这些患者住在同一个村庄，大量的家谱研究表明他们有一个共同的远祖，都是 17 世纪的。这些患者的年龄从 14 岁到 59 岁不等，行走延迟了大约 3.5 到 5 年，尽管少数人从未实现孤立行走。尽管其中一名患者可以说简单的句子，但患者无法言语。所有人的智力发育都严重受损，相当于婴儿期的水平。从早期开始，患者就被发现有眼球运动异常，包括旋转摆性眼球震颤、外斜视和斜视，以及其他眼部异常，包括固视不良、近视、远视、散光和苍白视网膜色素沉着。3 名患者出现婴儿期癫痫发作，其中 1 名患者在 22 岁时被诊断出患有癫痫；另外2名患者有睡眠行为障碍。骨骼特征包括脊柱侧弯、后凸、扁平外翻、轻度肘部挛缩、行走时髋部和膝部弯曲以及膝部外翻畸形。他们的面部特征也比较粗糙，如鼻梁低、额头和下巴突出、嘴唇厚、头发浓密，并且有肥胖倾向。家庭中还发现了其他几位可能受到影响的死者，但没有详细描述。他们的面部特征也比较粗糙，如鼻梁低、额头和下巴突出、嘴唇厚、头发浓密，并且有肥胖倾向。家庭中还发现了其他几位可能受到影响的死者，但没有详细描述。他们的面部特征也比较粗糙，如鼻梁低、额头和下巴突出、嘴唇厚、头发浓密，并且有肥胖倾向。家庭中还发现了其他几位可能受到影响的死者，但没有详细描述。

拉希卡拉等人（2019）报道了来自 4 个不相关家庭的 7 名患有 HIDEA 综合征的患者，并回顾了 Kaasinen 等人报道的芬兰大家庭（2014）。这些家庭分别是芬兰人、美国人、土耳其人和叙利亚人。4 名患者在 7 个月至 8 岁之间死亡，3 名患者在 3 至 18 岁之间存活。Kaasinen 等人报告的一名家庭患者（2014）去世，享年 61 岁。患者患有全身发育迟缓、肌张力低下、行走迟缓或无法行走、严重至极重度智力障碍、言语能力差或缺失。那些能走路的人步态很不稳定。大多数人的癫痫发作与脑电图异常有关，主要是多灶性棘波；1 名患者没有明显的癫痫发作，但脑电图异常。患者有共同的呼吸困难，包括呼吸缓慢和通气不足，以及阻塞性或限制性睡眠呼吸暂停，通常需要在夜间进行 BiPAP。大多数患者患有复发性肺炎，通常伴有严重的呼吸窘迫，有时甚至导致死亡。眼睛异常包括旋转性眼球震颤、近视、远视、散光、斜视、外斜视、眼底消色差、皮质盲和视神经萎缩。少数患者有自主神经功能障碍的证据，包括体温过低或过高以及便秘。4 名患者的肌肉活检提示线粒体功能缺陷。没有患者出现肾脏异常。眼睛异常包括旋转性眼球震颤、近视、远视、散光、斜视、外斜视、眼底消色差、皮质盲和视神经萎缩。少数患者有自主神经功能障碍的证据，包括体温过低或过高以及便秘。4 名患者的肌肉活检提示线粒体功能缺陷。没有患者出现肾脏异常。眼睛异常包括旋转性眼球震颤、近视、远视、散光、斜视、外斜视、眼底消色差、皮质盲和视神经萎缩。少数患者有自主神经功能障碍的证据，包括体温过低或过高以及便秘。4 名患者的肌肉活检提示线粒体功能缺陷。没有患者出现肾脏异常。

▼ 遗传

Rahikkala 等人报道的 HIDEA 在家庭中的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Kaasinen 等人在来自芬兰 HIDEA 大家族的 6 名患者中（2014）在通过连锁分析鉴定的染色体 3p22-p21 候选区间内的 3 个不同基因中发现了 3 个潜在破坏性纯合变异。发生在 P4HTM、TKT（606781）和 USP4（603486）基因中的变异均随该疾病在亲属中分离。在对该家庭和其他 4 个患有类似疾病的家庭的后续报告中，Rahikkala 等人（2019）证实导致该表型的致病变异位于 P4HTM 基因中。在 5 个家族（614584.0001-614584.0005）的受影响成员中发现了 5 种不同的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对 3 个 P4HTM 变体的体外功能表达研究表明，与野生型相比，它们导致可溶性蛋白量显着减少。这些发现表明，突变导致蛋白质结构异常和折叠不当，从而导致功能丧失。

▼ 动物模型

莱诺宁等人（2016）发现 P4htm -/- 小鼠具有生育能力并且具有正常的寿命。在常氧条件下，缺乏 P4htm 可以稳定皮质神经元中的 Hif1-α，而在缺氧条件下，它会增加内源性 P4htm 表达水平高的组织中某些 HIF 靶基因的表达。P4htm -/-肾脏的形态学分析显示，从10月龄左右开始，肾促红细胞生成素水平升高，导致肾小管内含脂质板层体堆积，出现炎症和纤维化，1岁后出现肾小球硬化和蛋白尿。缺乏 P4htm 会导致与年龄相关的视网膜变薄、玫瑰花状内折和 RPE 中玻璃膜疣样结构的积累，这是年龄相关性黄斑变性的特征（AMD；参见 603075）。P4htm -/- 小鼠表现出光感受器回收受损，视网膜电图分析显示，成年小鼠的视锥细胞通路受损，而中年小鼠的视锥细胞和视杆细胞缺乏。莱诺宁等人（2016）得出结论，P4HTM 是正常视力所必需的，并且是 AMD 的候选者。