氧甾醇结合蛋白 2; OSBP2

• OSBP相关蛋白4； ORP4
• KIAA1664

HGNC 批准的基因符号：OSBP2

细胞遗传学位置：22q12.2 基因组坐标（GRCh38）：22:30,693,781-30,907,812（来自 NCBI）

▼ 说明

氧甾醇在组织中积累并对细胞甾醇生物合成和摄取发挥药理作用。 它们是胆固醇的氧化副产物，对多种细胞产生细胞毒性作用。 氧甾醇结合蛋白如 OSBP1（167040） 和 OSBP2 可能介导组织中的氧甾醇细胞毒性（Moreira 等人总结，2001）。

▼ 克隆与表达

Moreira 等人通过数据库搜索与 OSBP1 相似的序列，然后探测视网膜文库以及 5-prime 和 3-prime RACE（2001）获得了编码OSPBP2的cDNA。 预测的 878 个氨基酸蛋白与 OSBP1 63% 相同，包含 N 端 血小板-白细胞C 激酶底物 同源（PH） 结构域、氧甾醇结合结构域和保守的 C 端。 Northern 印迹分析检测到 2.7-kb OSBP2 转录物主要在视网膜、松果体和胎儿肝脏中表达。 4.2 kb 的转录本在睾丸和小脑中最为丰富。 相比之下，OSBP1 表达更广泛。 RT-PCR 分析检测到缺少外显子 12 的 OSBP2 剪接变体的表达，导致蛋白质仅在视网膜中的前 692 个氨基酸后具有异常 C 末端。 在猴视网膜中，OSBP2在神经黄斑和周围神经视网膜中显着表达，而在黄斑或周围色素上皮脉络膜中很少或没有表达。 另一方面，OSBP1 在除外周色素上皮脉络膜之外的所有脉络膜中均等表达。 蛋白质印迹分析显示与视网膜膜相关的 90-kD OSBP2 蛋白的表达。 免疫细胞化学分析表明，猴视网膜神经节细胞和表达低密度脂蛋白受体（606945） 的视网膜色素上皮细胞中 OSBP2 的表达与表达 OSBP1 的细胞不同。 莫雷拉等人（2001） 得出结论，随着年龄的增长逐渐积累的 OSBP 及其氧甾醇配体可能在与年龄相关的眼部疾病（例如黄斑变性）的发病机制中发挥重要作用。

查曼等人（2014） 克隆了全长 ORP4 和 2 个剪接变体，其 5 素外显子不同。 推导的全长蛋白 ORP4L 具有 N 端 PH 结构域，随后是中心 FFAT 基序和 C 端 OSBP 同源结构域。 预计 PH 结构域和 FFAT 基序分别介导与磷脂和细胞器膜的相互作用。 ORP4M具有N端截短的PH结构域，ORP4S缺乏N端PH结构域，但均具有FFAT基序和OSBP同源结构域。 HEK293 细胞裂解物的蛋白质印迹分析显示 ORP4 亚型的表观分子质量约为 60、90 和 110 kD。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，莫雷拉等人（2001） 确定 OSBP2 基因与 OSBP1 一样包含 14 个外显子，跨度为 217 kb。

查曼等人（2014） 在 OSBP2 基因的内含子 1 和 2 内鉴定出 2 个替代的第一个外显子。

▼ 测绘

通过序列分析，莫雷拉等人（2001） 将 OSBP2 基因定位到染色体 22q12。

▼ 基因功能

Moreira 等人使用结合分析（2001）表明OSBP2优先与7-酮胆固醇相互作用。

Charman 等人使用昆虫细胞中表达的重组蛋白（2014） 发现 ORP4L 和 ORP4S 在体外结合胆固醇、25-羟基胆固醇和磷脂酰肌醇 4-磷酸（PI4P）。 分离的 ORP4 的 OSBP 同源结构域结合甾醇和 PI4P，并显示胆固醇和 PI4P 在脂质体之间的体外转移。 ORP4L 的分离 PH 结构域（而非 ORP4M 的截短 PH 结构域）与高尔基体中的 PI4P 相互作用，但不会引起高尔基体靶向 ORP4L。 ORP4 同种型还以 PH 结构域依赖性方式与波形蛋白（VIM; 193060） 相互作用，并引起可变的波形蛋白聚集。 通过短发夹 RNA 沉默所有 ORP4 同工型的表达可抑制 HeLa 和 HEK293 细胞的增殖，但不会导致细胞死亡。 相反，在非恶性大鼠肠上皮细胞中沉默 Orp4 会导致细胞凋亡。 查曼等人（2014） 得出结论，癌细胞已经获得了部分抑制 ORP4 需求的能力。