2型糖尿病易感

ATP敏感的K +（KATP）通道将细胞代谢与各种细胞类型的膜兴奋性耦合，包括胰腺β细胞，神经元，内分泌细胞和肌肉细胞。原型KATP通道是KCNJ11亚基与胰腺β细胞中SUR1（ABCC8; 600509）亚基以及肌肉中许多神经元或SUR2（ABCC9; 601439）亚基的八聚体复合物。四个KCNJ11亚基形成通道孔，每个亚基都与一个SUR亚基有关，后者有助于调节通道门控（Girard等人，2009年摘要）。

细胞遗传学位置：11p15.1
基因座标（GRCh38）：11：17,385,245-17,389,345

▼ 克隆和表达
------
Inagaki等（1993）在钱迪和古特曼（Chandy and Gutman，1993）的命名法中克隆了内向整流钾通道家族的一个成员，他们将其称为“ B细胞内向整流器”（Bir6.2）。该通道在大鼠胰岛和葡萄糖反应性胰岛素分泌细胞系中大量表达。该序列显示了一个单一的开放解读码组，其编码具有两个推定的跨膜区段的390个氨基酸的蛋白质。小鼠同源物还具有单个开放解读码组，其编码与人BIR具有96％氨基酸同一性的390个氨基酸的蛋白质。

▼ 基因结构
------
Inagaki等（1995年）确定，编码人BIR的基因KCNJ11在蛋白质编码区域内无内含子。编码内向整流子的其他几个基因缺乏内含子。

▼ 测绘
------
通过荧光原位杂交，Inagaki等（1995）将BIR基因定位到11p15.1。从SUR基因的3个引物末端的1个λ克隆获得的序列（ABCC8；600509）与编码BIR的基因的一部分匹配；用SUR基因3个引物末端附近的有义引物和BIR基因5个引物末端附近的反义引物，PCR扩增了一个大约4.5 kb的片段。因此，作者确定这2个基因聚集在11p15.1处，而BIR基因紧随SUR基因的3个引物。SUR基因先前已通过荧光原位杂交定位到11p15.1（Thomas等，1995）。

▼ 基因功能
------
在胰腺β细胞中，ATP钾通道是葡萄糖诱导的胰岛素分泌的调节至关重要的，是目标的磺酰脲类，口服降血糖药广泛用于非胰岛素依赖性糖尿病的治疗（NIDDM; 125853），以及用于重氮，钾通道开放剂。磺酰脲受体（SUR）是ATP结合框超家族的成员，具有多个跨膜结构域和2个潜在的核苷酸结合折叠。Inagaki等（1995）证明BIR与SUR的共表达重建了对76个微微胞膜的向内整流的钾电导，该微管对ATP敏感，并被磺酰脲类抑制并被二氮嗪激活。数据向作者表明，这些胰岛β细胞钾通道是由至少2个亚基组成的复合体：BIR和SUR。

Inagaki等（1996）克隆了大鼠SUR2（601439），发现SUR2和BIR在COS-1细胞中的共表达重建了心肌和骨骼肌中K（ATP）通道的特性。但是，他们发现SUR2 / BIR通道对ATP和磺酰脲格列本脲的敏感性都低于SUR / BIR通道，并且被心脏K（ATP）通道开放剂cromakalim和pinacidil激活，但不被二氮嗪激活。SUR2对磺酰脲的亲和力比SUR低500倍。

▼ 分子遗传学
------
家族性高胰岛素低血糖2

托马斯等（1996年）从高胰岛素血症性低血糖症（HHF2; 601820）的15个家庭成员中筛选了基因组DNA，以寻找KCNJ11基因的突变。托马斯（Thomas）等人在伊朗近亲出生的患有严重低血糖的男婴中（1996）确定了649T-C突变的纯合性（600937.0001）。他的父母对这种突变是杂合的。

使用SSCP和核苷酸序列分析，Nestorowicz等（1997）筛选了78名高胰岛素血症患者KCNJ11基因突变，并在1名患者中鉴定了无意义突变的纯合性（600937.0009）。

De Lonlay等（1997）结果表明，在高胰岛素血症性低血糖的病灶形式而非扩散形式下，在胰腺增生区域的细胞中印有染色体区域11p15的母体等位基因特异性丢失，而在正常胰腺细胞中则没有。该体细胞事件与增殖性单克隆病变一致。它涉及几个母本和母本表达基因的单等位基因表达之间的平衡的破坏。因此，他们为散发性PHHI的异质性提供了第一个分子解释，从而可以仅局限性局灶性病变仅进行部分胰腺切除术，从而避免患有局灶性腺瘤增生的医源性糖尿病。在这些孕妇11p15.1体细胞丢失的情况下，

Tornovsky等（2004）对15例新生儿高胰岛素低血糖患者的ABCC8和KCNJ11基因突变进行了筛查，并在11例患者中鉴定出12个突变。分别在以色列贝都因人和阿拉伯患者中鉴定出KCNJ11基因启动子（600937.0010）和外显子1（600937.0011）突变的纯合性。

Henwood等（2005）测得的急性胰岛素反应（AIRS）钙，亮氨酸，葡萄糖，和甲苯磺丁脲在22名婴儿隐性ABCC8或KCNJ11突变（参见，例如，600937.0019），8人有弥漫性高胰岛素血症和其中14有焦高胰岛素血症。在24个总突变中，有7个显示出残留的K（ATP）通道功能的证据：部分缺陷的患者中有2个是纯合的，氨基酸置换或插入是4个杂合的，1个是2个过早终止密码子的复合杂合子。

Lin等（2008）研究了KCNJ11中arg301（R301）的高胰岛素相关突变（例如，R301H; 600937.0019）导致通道功能异常的机制。他们发现，大鼠Kcnj11中的R301突变导致转染细胞在细胞表面的通道表达减少，并导致快速，自发的电流衰减或失活。诱变研究表明，R301位于Kcnj11亚基-亚基界面附近，并可能稳定通道活性。为了评估通道失活对β细胞功能的影响，Lin等人（2008年）在大鼠胰岛素瘤细胞系中表达了另一种R301突变R301A，该突变可诱导通道失活而不影响通道表面表达。与表达野生型通道的细胞相比，在基础葡萄糖浓度下用R301A表达Kcnj11会导致更多的去极化膜电位和升高的胰岛素分泌。Lin等（2008）得出结论，R301的突变可能会通过破坏亚基-亚基相互作用而导致通道失活，并且这种门控缺陷足以引起通道功能丧失和胰岛素过多。

品尼等（2008）在16个不相关的家族中鉴定了14个不同的显性遗传的K（ATP）通道突变，其中13个具有ABCC8基因的突变（参见例如600509.0011）和3个具有KCNJ11基因的突变（参见例如600937.0020）。与隐性突变不同，当在猿猴肾细胞中表达时，显性遗传的K（ATP）突变亚基通常转移到质膜。显性突变还导致不同的通道门控缺陷，显性ABCC8突变减少了对二磷酸腺苷镁或二氮嗪镁的通道响应，显性KCNJ11突变甚至在没有核苷酸的情况下也损害了通道的开放。品尼等（2008年） 结论认为，与更常见和更严重的隐性形式相比，显性K（ATP）高胰岛素血症具有鲜明的特征，包括保留正常的亚基转移，通道活性受损以及较轻的低血糖表型，可能无法在婴儿期发现并经常反应进行二氮嗪药物治疗。

Taneja等（2009年）报道，Kir6.2通道在280至282位密码子处包含二酸ER出口信号DXE，从而通过需要Sar1-GTPase的过程促进了通道向COPII富集的ER出口位点集中，然后通过Sar1-GTPase（607690）。他们鉴定出E282K突变（600937.0022）患有局灶性腺瘤增生的HHF2瑞典患者。E282K突变消除了ER出口信号，并阻止了ER出口和通道表面表达。当共表达时，E282K突变亚基能够与野生型Kir6.2缔合并形成功能性通道，与大多数突变不同，它不会引起蛋白质错误折叠。由于在局灶性先天性高胰岛素血症中，含有K（ATP）通道基因的母体染色体丢失，因此患者的β细胞缺乏野生型Kir6.2来挽救从父系染色体表达的突变Kir6.2亚基。结果缺少功能性KATP通道会导致胰岛素分泌过多。Taneja等（2009年）结论认为，K（ATP）通道的表面表达关键取决于Sar1-GTPase依赖的ER退出机制，并且废除二酸ER退出信号会导致先天性高胰岛素血症。

Bellanne-Chantelot等（2010年）分析了109名先天性高胰岛素血症无反应的二氮嗪无反应患者的ABCC8和KCNJ11基因，并鉴定了89个先证者（82％）的突变。共发现118个突变，包括ABCC8中的106个（占90％）和KCNJ11中的12个（占10％）。118个突变中有94个是不同的突变，以前已经报道了41个。37名被诊断为局灶性疾病的患者均具有杂合突变，而在已知或怀疑患有弥散性疾病的64名患者中，有30名（47％）具有纯合或复合杂合突变，22名（34％）具有杂合突变，12名（19％） ）在ABCC8或KCNJ11基因中没有突变。

II型糖尿病易感性

哈尼（Hani）等（1998年）确定了法国家庭中KCNJ11基因的E23K变体（600937.0014）与II型糖尿病（125853）之间的关联。

汉森等（2005年）研究了E23K多态性和PPARG P12A多态性（601487.0002）对II型糖尿病风险的影响，发现该多态性可能以累加方式起作用，从而增加了II型糖尿病的风险。

永久性新生儿糖尿病2

因为ATP敏感的钾通道介导葡萄糖刺激的胰岛β细胞分泌胰岛素，所以Gloyn等人（2004）假设KCNJ11基因的激活突变可能导致新生儿糖尿病。他们研究了29名以酮症酸中毒或明显高血糖为特征的永久性新生儿糖尿病（PNDM2; 618856），这些患者接受了胰岛素治疗。患者不响应葡萄糖或胰高血糖素分泌胰岛素，但响应甲苯磺丁酰胺分泌胰岛素。其中四名患者还出现了严重的发育迟缓和肌肉无力。其中3例还具有癫痫和轻度畸形特征（DEND）。Gloyn等（2004年）在所有29例患者中对KCNJ11基因进行了测序，并在10例中鉴定出6个新的杂合错义突变。在10个家族中的4个中，该突变为arg201-his（R201H）取代（600937.0002）。在2例患者中，糖尿病是家族性的。在8名患者中，糖尿病是由自发突变引起的（参见，例如，V59M；600937.0003）。当在非洲爪蟾卵母细胞中最常见的突变R201H与SUR共表达时，ATP阻断突变型ATP敏感钾通道的能力大大降低。因此，KCNJ11的失活突变导致胰岛素分泌失控和先天性高胰岛素血症，而活化的突变则导致新生儿糖尿病。Gloyn等（2004年）结论认为，KCNJ11基因的杂合激活突变是永久性新生儿糖尿病的常见原因（约34％）。在其系列研究的高比例受试者中（80％），该突变从头发生。

Gloyn等（2005年）确定了3个新的杂合突变（见，例如，600937.0017 - 600937.0018）在3月11日的渊源与临床上定义TNDM谁没有染色体6q24异常。在2个家庭中，该突变与糖尿病共分离，在100个对照中未发现。所有3位先证者均在生命的头4个月内被诊断出接受胰岛素治疗，并在7至17个月大时缓解。与野生型相比，在转化的非洲爪蟾卵母细胞中，所有3个杂合突变均导致对ATP的敏感性降低。但是，其影响要小于PNDM相关突变。Gloyn等（2005年） 结论认为，KCNJ11中的突变可导致糖尿病和永久性糖尿病，这表明固定的离子通道异常可能导致波动的血糖表型。

Proks等（2005年）研究了非洲糖尿病引起的非洲爪蟾卵母细胞表达的KCNJ11突变K（ATP）通道的MgATP敏感性。与野生型通道相比，Mg（2+）大大降低了杂合R201C（600937.0004），R201H，V59M和V59G（600937.0005）通道的ATP敏感性。这种作用主要是通过SUR1的核苷酸结合域（ABCC8; 600509）介导的，并且是由于MgATP的刺激作用增强所致。Proks等（2005年）结论认为，KCNJ11突变通过增加MgATP激活和降低ATP抑制作用来增加当前杂合K（ATP）通道的数量。在生理MgATP浓度下未阻断的K（ATP）电流的比例与临床表型的严重程度相关。

暂时性新生儿糖尿病3

Yorifuji等（2005年）在一个4代家族中发现了KCNJ11基因（600937.0012）的一个错义突变，该家族在3代中观察到了显性遗传的糖尿病（参见610582）。糖尿病的发作和严重程度各不相同：短暂性新生儿糖尿病（TNDM3），儿童期糖尿病，妊娠糖尿病或成人期糖尿病。

在科伦坡等人的研究中，有一名20岁女性，其一过性新生儿糖尿病在7岁时复发（2005）确定了KCNJ11基因的从头R201H突变的杂合性。

年轻人的成熟期糖尿病

Yorifuji等（2005）和Bonnefond等（2012年）报道了受影响成员的家庭，他们患有常染色体显性遗传的早期II型糖尿病，对磺酰脲类药物有反应。本病岁之前常表现为25年，发生在非肥胖个体，暗示MODY13诊断（616329）。

与运动应激反应受损相关

雷耶斯等（2009年）发现与对照组相比，扩张型心肌病（见115200）和充血性心力衰竭（CHF）患者的E23K基因多态性较高，并且KK基因型与心肺运动负荷异常测试相关。雷耶斯等（2009年）建议E23K可能代表了应激表现受损的生物标记。

▼ 基因型/表型的相关性
------
为了确定为什么KCNJ11基因中的某些突变会单独导致PNDM，而另一些突变导致PNDM与显着的发育延迟，肌肉无力和癫痫相关，Proks等人（2004年）在非洲爪蟾卵母细胞中表达野生型或突变的Kir6.2 /磺酰脲受体1通道。所有研究的突变（R201C，Q52R和V59G）通过减少ATP的通道抑制作用来增加静止全细胞K（ATP）电流，但是在模拟杂合状态下，仅导致PNDM的突变（R201C）产生的K（ATP）较小）电流，且ATP敏感性的变化小于与严重疾病（Q52R和V59G）相关的突变。这些发现表明，增加的K（ATP）电流会使胰岛β细胞超极化并损害胰岛素分泌，而需要更大的K（ATP）电流来影响额外的胰腺细胞功能。Proks等（2004年）还发现，单独导致PNDM的突变会直接（在结合位点）损害ATP敏感性，而与严重疾病相关的突变则通过使通道构型偏向开放状态而间接起作用。杂合状态下突变对ATP敏感性的影响反映了Kir6.2四聚体中单个亚基对ATP抑制和开放态能量的不同贡献。结果表明，Kir6.2（V59G）玻片螺旋中的突变影响通道动力学，提供了该域与Kir通道门控有关的证据，并表明磺酰脲类药物在PNDM中的疗效可能因基因型而异。

Massa等（2005年）在18名意大利人所谓的“婴儿永久性糖尿病”（PDMI）患者中筛选了KCNJ11基因，其中12例在出生后3个月内发病，6例在3个月至1岁之间发病。在第3天至第182天之间诊断出的8例糖尿病患者中鉴定出5个不同的杂合突变。其中两个突变是新颖的。8名患者中有4名也有运动和/或发育延迟。Massa等（2005年）得出结论，KCNJ11突变是PNDM的常见原因，无论是单独发生还是与发育延迟有关。

β细胞ATP敏感性钾通道是胰腺β细胞中刺激分泌结合的关键组成部分。该通道将新陈代谢与膜电事件耦合，从而导致胰岛素分泌。考虑到该通道在葡萄糖稳态中的关键作用，不足为奇的是，编码该通道的两个基本亚基（KCNJ11和ABCC8）的基因突变会导致低血糖症或高血糖症。Gloyn等（2006年）审查了KCNJ11和ABCC8的功能丧失突变，这些突变可能导致胰岛素过度分泌并导致婴儿的高胰岛素血症。他们审查了发现这些基因突变的患者的治疗方法。

Slingerland和Hattersley（2006）对49位具有激活性Kir6.2突变的患者进行了研究，得出的结论是，这些突变会导致胎儿胰岛素分泌的严重减少，从而导致胎儿的生长，但这与突变的严重程度无关。产后追赶需要胰岛素治疗，但已完成，除了癫痫患者。

▼ 动物模型
------
Miki等（1997）生成的转基因小鼠在Kcnj11的假定的K（+）-可渗透域的保守的gly-tyr-gly基序内表达显性负突变。该基因被插入人胰岛素启动子区域的下游，以在胰腺β细胞中选择性表达。转基因小鼠在新生儿时会出现高胰岛素血症的低血糖症，而在成年人时会出现低胰岛素血症的高血糖症，β细胞数量减少。在患有高血糖的转基因小鼠的β细胞中，Kcnj11功能受损，转基因小鼠的静息膜电位和基础钙浓度均显着升高。Miki等（1997） 他还观察到高血糖发生之前凋亡β细胞的频率很高，表明Kcnj11在细胞存活以及调节胰岛素分泌中起作用。

Koster等（2000年）产生表达胰腺β细胞K（ATP）通道的ATP敏感性降低的转基因小鼠。他们使用了带有Kir6.2亚基N端30个氨基酸截短的转基因，以及带有30个氨基酸截短和lys185-gln突变的双突变体。这些转基因在C末端与绿色荧光蛋白融合，以便在紫外线照射下进行检测。转基因动物在2天内出现严重的高血糖，低胰岛素血症和酮症酸中毒，通常在5天内死亡。尽管如此，胰岛形态，胰岛素定位以及α细胞和β细胞分布均正常（第3天之前），表明胰岛素分泌减少是因果关系。

Gupta等人在胰腺β细胞中Hnf4a（600281）有条件缺失的小鼠中（2005年）观察到在禁食和进食的动物中存在高胰岛素血症，但同时也损害了葡萄糖耐量。胰岛灌注和钙成像研究表明，β细胞对葡萄糖和磺酰脲类药物刺激的反应异常，部分原因是钾通道亚基Kir6.2的表达降低了60％。共转染试验表明，Kir6.2基因是HNF4A的转录靶标。Gupta等（2005）得出结论，胰腺β细胞需要HNF4A来调节依赖于ATP依赖性钾通道的胰岛素分泌途径。

ATP敏感性钾通道被各种代谢应激激活，包括缺氧。黑质网状组织是大脑中ATP敏感钾通道的最高表达区域，在控制癫痫发作中起着关键作用。山田等（2001年）研究了缺少ATP敏感性钾通道Kir6.2亚基的突变小鼠，发现它们在短暂的缺氧后很容易发生全身性癫痫发作。在正常小鼠中，通过打开突触后ATP敏感的钾离子通道，在缺氧时黑质网状神经元活性被灭活，而在基因敲除小鼠中，这些神经元的活性增强。ATP敏感的钾离子通道在缺氧时对黑质网状神经元的神经活动产生抑制作用，并且可能参与了针对广义癫痫发作的黑色素保护机制。

吉拉德等（2009年）创建了一种条件表达人Kir6.2 V59M突变的小鼠品系（600937.0003），特别是在胰腺β细胞中。Kir6.2（V59M）mRNA的表达水平与内源性野生型Kir6.2 mRNA相当。突变小鼠（β-V59M小鼠）出生后不久便患上了严重的糖尿病，到5周龄时，血糖水平显着升高，无法检测到胰岛素。分离的β-V59M胰岛显示出降低的β细胞百分比，异常的形态，异常的钙振荡，较低的胰岛素含量以及Kir6.2，Sur1和胰岛素mRNA的表达降低。与野生型胰岛相比，β-V59M胰岛分泌的胰岛素明显更少，并且细胞内钙对葡萄糖的响应增加幅度较小，这是由于Kir6.2（V69M）通道对ATP或葡萄糖的敏感性降低所致。通道关闭下游的电流和分泌事件保持不变。

通过使用携带人V59M突变的Kir6.2（600937.0003）中的肌肉或神经为靶标的小鼠，克拉克等人（2010年）表明，类似的运动障碍起源于中枢神经系统，而不是肌肉或周围神经。克拉克等（2010）还确定了运动过度活跃是K（ATP）通道过度活跃的特征。克拉克等（2010年）得出的结论是，他们的发现表明，需要使用针对神经元而不是肌肉的K（ATP）通道的药物来治疗运动功能障碍，并且此类药物需要较高的血脑屏障通透性。

▼ 等位基因变异体（24个示例）：
------

.0001高胰岛素血症性糖血症，家族，2
KCNJ11，LEU147PRO
托马斯（Thomas）等人在伊朗近亲出生的患有严重低血糖症（HHF2；601820）的男婴中（1996）确定了KCNJ11基因的649T-C突变的纯合性，导致leu147-pro（L147P）取代被预测会破坏该蛋白的M2α-螺旋跨膜结构域。他的父母对这种突变是杂合的。

.0002糖尿病，永久性新生儿2
糖尿病，暂时性新生儿，3，包括
KCNJ11，ARG201HIS
永久性新生儿糖尿病2

Gloyn等 在4位无关的永久性新生儿糖尿病患者中（PNDM2; 618856）（2004年）确定了KCNJ11基因中的杂合arg201-his（R201H）突变。arg201残基靠近ATP结合位点，与ATP敏感性有关（Ribalet等，2003）。Gloyn等报道的1个家庭中（2004年），2个兄弟和父亲受到影响。兄弟中的糖尿病被诊断为3或4周以下，父亲被诊断为12周。报告时父亲的年龄为46岁。在另一个家庭中，母亲和儿子受到影响。诊断是在儿子出生时进行的，母亲在6周龄时进行的，在报告时年龄为36岁。R201H突变的患者均无肌无力，神经系统异常或畸形特征。Kir6.2的201位上的精氨酸残基靠近ATP结合位点，以前与ATP感应有关。

通过在非洲爪蟾卵母细胞中的功能性表达研究，Proks等人（2004）发现arg201残基上的突变（另见R201C；600937.0004）通过改变ATP结合位点而导致ATP敏感性降低。但是，在arg201突变的细胞中发现的灵敏度下降不如在val59突变的细胞中发现的灵敏度降低那么严重（请参阅V59M，600937.0003和V59G，600937.0005）。

Gloyn等（2006年）报道了2名与PNDM和R201H突变无关的婴儿。男性婴儿（家庭NECKER4）也有畸形的面部特征和神经系统受累，包括癫痫发作，发育迟缓和轴向肌张力低下。根据临床和神经影像学检查结果，认为神经系统受累代表急性脑水肿，这是幼儿严重酮症酸中毒的已知并发症。面部畸形被认为与其他PNDM综合症病例报道的经典特征不同。相反，另一个婴儿（家庭NECKER6）没有神经系统受累，她的母亲也携带了这种突变，患有严重的糖尿病而无神经系统受累。

暂时性新生儿糖尿病3

Colombo等人 在一名20岁的患有短暂性新生儿糖尿病（TNDM3; 610582）的妇女中，其糖尿病在29个月大时缓解，并在7岁时复发（2005）确定了KCNJ11基因的从头602G-A（R201H）突变的杂合性。

.0003糖尿病，永久性新生儿2，具有神经功能
KCNJ11，VAL59MET
Gloyn等在2例无关联的男性（ISPAD54和ISPAD55）患有永久性新生儿糖尿病（PNDM2；618856）（2004年）发现KCNJ11基因中val59-met（V59M）突变的杂合性。其中一名患者（ISPAD55）肌肉无力，运动和智力发育延迟。

Proks等（2004）指出，与PNDM引起的相比，Kir6.2，V59M和V59G（600937.0005）相同残基中的2个突变与更严重的PNDM相关，可能伴随发育迟缓，肌肉无力和癫痫。通过突变R201H（600937.0002）和R201C（600937.0004）。他们发现残基val59在蛋白质的N端区域与ATP结合位点相距一段距离。此外，val59位于“幻灯片螺旋”内，该域被假定与Kir通道的打开和关闭（门控）有关。在非洲爪蟾卵母细胞中的功能性表达研究表明，V59M和V59G突变通过促进通道的开放构象间接降低了ATP敏感性。

Massa等（2005年）在4名无关的PNDM意大利患者中发现了V59M突变。其中两名患者有运动和智力发育延迟。其中一名患者被诊断出年龄超过6个月（182天）。Massa等（2005年）建议用“婴儿永久性糖尿病”（PDMI）代替“永久性新生儿糖尿病”。

Gloyn等（2006年）报道了一名具有V59M突变的患者（ANGERS1），具有PNDM和神经系统特征，包括轻度运动发育延迟和轴向肌张力低下。

.0004糖尿病，永久性新生儿2
KCNJ11，ARG201CYS
Gloyn等人在患有永久性新生儿糖尿病（PNDM2; 618856）的患者中（2004年）确定了Kir6.2基因中的杂合arg201-cys（R201C）突变。该患者被确诊为4周龄，没有其他神经系统或畸形特征。arg201残基靠近ATP结合位点，与ATP敏感性有关（Ribalet等，2003）。

Proks等（2004）指出残基arg201，R201H（600937.0002）和R201C 的2个突变位于Kir6.2的ATP结合位点，引起较轻的PNDM疾病，无神经系统特征。然而，Massa等（2005年）确定了PNDM患者的R201C突变，该患者也有肌肉无力和运动发育延迟。

Gloyn等（2004年）描述了一个家庭，其中2个受影响的父亲半同胞对R201C突变是杂合的。对白细胞DNA的直接测序表明，他们在临床上未受影响的母亲和父亲在基因型上都是正常的。父亲的白细胞DNA的实时定量PCR分析未发现突变DNA的痕迹。这些结果与父亲是该突变的镶嵌体一致，该突变仅限于他的种系。Gloyn等（2004年）得出的结论是，由于新生KCNJ11突变而导致的永久性新生儿糖尿病病例中有很高的比例（Gloyn等人，2004年）表明种系镶嵌可能是常见的。

.0005糖尿病，永久性新生儿2，具有神经功能
KCNJ11，VAL59GLY
Gloyn等人在患有永久性新生儿糖尿病和神经系统疾病（ISPAD25）（PNDMNF;见618856）的男性患者中（2004年）发现KCNJ11基因中val59-gly（V59G）突变的杂合性。除新生儿糖尿病外，患者还患有肌肉无力，明显的运动和智力发育延迟，肌电图发作，脑电图异常以及畸形特征，包括嘴角下垂，双侧上睑下垂和出生时主要在腿部挛缩。

Proks等（2004）指出，与PNDM引起的相比，Kir6.2，V59M（600937.0003）和V59G 相同残基中的2个突变与更严重的PNDM形式有关，可能伴随发育迟缓，肌肉无力和癫痫病通过突变R201H（600937.0002）和R201C（600937.0004）。Proks等（2004年）发现残基val59在蛋白质的N端区域内与ATP结合位点相距一段距离。此外，val59位于“幻灯片螺旋”内，该域被假定与Kir通道的打开和关闭（门控）有关。在非洲爪蟾卵母细胞中的功能性表达研究表明，V59M和V59G突变通过促进通道的开放构象间接降低了ATP敏感性。

.0006糖尿病，永久性新生儿2
KCNJ11，ARG50PRO
Massa等人在一名患有永久性新生儿糖尿病（PNDM2; 618856）的意大利患者中（2005年）在KCNJ11基因中鉴定出149G-C颠换，导致arg50-pro-（R50P）取代。该患者无神经系统异常。

.0007永久性糖尿病，糖尿病2
KCNJ11，LYS170ARG
Massa等人在一名患有永久性新生儿糖尿病（PNDM2; 618856）的意大利患者中（2005）在KCNJ11基因鉴定了175G-A转换，导致lys170到arg（K170R）取代。该患者无神经系统异常。

.0008糖尿病，永久性新生儿2
KCNJ11，LYS170ASN
Massa等人在一名患有永久性新生儿糖尿病（PNDM2; 618856）的意大利患者中（2005年）确定了KCNJ11基因中的510G-C颠换，导致lys170-asn（K170N）取代。患者被确诊为63天大，并且智力发育迟缓。但是，该患者也患有脑梗塞。

.0009高胰岛素血症性血友病，家族，2
TYR12TER KCNJ11
内斯托罗维奇（Nestorowicz ）等人在一个表亲父母出生的患有高胰岛素低血糖症（HHF2; 601820）的巴勒斯坦阿拉伯男孩中（1997）确定了在KCNJ11基因的39C-A颠倒的纯合性，导致tyr12对ter（Y12X）替换。预计该突变将产生截短的Kir6.2多肽，该多肽缺少推定的K +离子选择性孔区域以及提议赋予分子门控和内向整流特性的结构域。在转染的COS-1细胞中进行的体外研究证实了该突变对通道活性的有害影响。作者指出，该患者与SUR1突变引起的严重高胰岛素血症患者在临床上没有区别（ABCC8；600509；参见HHF1，600509）。

.0010高胰岛素血症性血友病，家族，2
KCNJ11，88G-T，启动子区域
托尔诺夫斯基等人在以色列贝都因人患有高胰岛素低血糖（HHF2; 601820）的婴儿中（2004）确定了在KCNJ11基因的启动子区域中的转录起始位点的88G-T转化5-prime的纯合性。使用荧光素酶报道载体的功能研究表明，与野生型相比，突变体的报道基因表达降低了44％。

.0011高胰岛素血症性糖血症，家族，2
KCNJ11，PRO254LEU
Tornovsky等人在由于高胰岛素血症性低血糖家族史（HHF2; 601820）而做出产前诊断为高胰岛素血症的阿拉伯婴儿中（2004年）确定在KCNJ11基因外显子1的第254位密码子CT过渡的纯合性，从而导致pro254到leu（P254L）取代。瞬时转染到COSm6细胞后的光标记研究表明突变通道的转移受损。

.0012糖尿病，暂时性新生儿，3
年龄在13岁以下的年轻成年人的糖尿病
KCNJ11，CYS42ARG
Yorifuji等人在日本的一个4代日本家庭的患病成员中，该家族的3代患者中遗传了主要遗传的糖尿病（2005年）检测到的KCNJ11基因的核苷酸124 T到C转换，引起cys42到arg氨基酸取代（C24R）。先证者患有短暂性新生儿糖尿病（TNDM3; 610582），他的祖父患有儿童糖尿病。其他人都早成年发病型糖尿病没有自身抗体或胰岛素抵抗（MODY13; 616329）。没有受影响的个体肥胖。使用突变的KCNJ11的膜片钳实验表明，该突变导致自发打开概率增加，而ATP敏感性降低。但是，这种作用被细胞表面功能性ATP敏感性钾通道表达的减少所部分补偿，这可以解释患者的表型较温和。作者得出的结论是，这些结果拓宽了由KCNJ11突变引起的糖尿病表型的范围，并建议该基因的突变不仅应考虑用于永久性新生儿糖尿病，还应考虑表型较轻且发病较晚的其他形式的糖尿病。

.0013高胰岛素血症性血友病，家族，2
KCNJ11，HIS259ARG
Marthinet 等在患有严重先天性高胰岛素血症（HHF2; 601820）的患者中（2005）确定了在KCNJ11基因的核苷酸776的纯合A到G转换，导致his-259到arg替换（H259R）。该患者在出生时表现为巨大儿和严重的高胰岛素低血糖症。尽管进行了药物治疗，但新生儿仍继续出现严重的降血糖事件，并且在4个月大时进行了全胰腺切除术。KCNJ11 H259R与ABCC8共表达（600509）在HEK293T细胞中完全消除了电生理记录中的K（ATP）电流。双重免疫荧光染色显示，突变KCNJ11部分保留在内质网（ER）中，导致表面表达降低，这与全内反射荧光观察到的一样。ER保留信号的突变部分挽救了转移缺陷，而没有恢复全细胞电流。

.0014糖尿病，非胰岛素依赖性，对
运动压力反应，受损，与之相关，包括
KCNJ11，GLU23LYS
哈尼（Hani）等（1998年）通过使用SSCP分子筛查和直接测序法在72个法国高加索II型糖尿病家族中鉴定了KCNJ11基因中的glu23-to-lys（E23K）氨基酸取代。他们在191名无关的II型糖尿病先证者和119名血糖正常对照者的法国人群中对该变体进行了基因分型，并进行了关联研究。II型糖尿病患者中lys23（KK）的纯合子发生率高于对照组（27％vs 14％； p = 0.015）。在隐性模型（KK vs EK / EE）中的分析显示，K等位基因与糖尿病之间的关联更强。在对他们的E23K变体数据和从其他3个高加索人群中获得的数据进行荟萃分析时，Hani等人（1998年）发现E23K变异与II型糖尿病显着相关。

汉森等（2005）研究了PPARG pro12-to-ala（P12A ; 601487.0002）和KCNJ11 E23K基因多态性与II型糖尿病风险的关系。组合分析涉及1,164名II型糖尿病患者和4,733名中年葡萄糖耐量受试者。在单独的分析中，KCNJ11 E23K的K等位基因与II型糖尿病相关（比值比为1.19； p = 0.0002），而PPARG P12A与2型糖尿病没有显着相关性。组合分析表明，这两个多态性以加和的方式增加了II型糖尿病的风险，作者没有发现它们之间存在协同相互作用的证据。这两种多态性加在一起使II型糖尿病的人群归因风险为28％。作者得出结论，他们的结果表明没有证据表明KCNJ11 E23K和PPARG P12A多态性之间存在协同相互作用，

Laukkanen等（2004）发现高风险ABCC8（600509）单倍型的累加效应，其由沉默多态性（AGG-AGA； arg1273至arg）和3个启动子多态性以及KCNJ11基因的23K等位基因组成。

在涉及来自多个国际财团的基因型数据的2型糖尿病的全基因组关联研究中，哈佛大学和麻省理工学院的糖尿病遗传学倡议，隆德大学以及诺华生物医学研究所（2007年），Zeggini等（2007）和Scott等（2007）证实了E23K多态性（rs5219）与糖尿病易感性的关联。尽管在任何单次扫描中均未强烈观察到这种关联，但全数据元分析导致全基因组显着关联（OR = 1.14，p = 6.7 x 10（-11））。

与运动应激反应受损相关

雷耶斯等（2009年）发现，与2313个社区对照组（p小于0.001）相比，115例扩张型心肌病（见115200）和充血性心力衰竭（CHF）患者的E23K基因多态性较高。此外，在18％的CHF患者中出现的KK基因型与心肺运动压力测试异常有关：尽管基因型亚组之间的基线心率相近，但在匹配时，具有KK基因型的个体的心率升高却明显降低与具有EE或EK基因型的人相比，最大耗氧量为75％且处于VO（2）峰值时的工作量。Reyes等人注意到glu23残基位于功能相关的细胞内玻片螺旋区域内（2009年） 提示E23K可能代表了压力表现受损的生物标记。

.0015糖尿病，永久性新生儿2，具有神经功能
KCNJ11，CYS166PHE
Gloyn等人在具有严重神经病学特征的永久性永久性糖尿病的婴儿（NECKER29）中（PNDM2; 618856）（2006年）确定了KCNJ11基因的杂合G到T转换，导致cys166到phe（C166F）取代。婴儿从出生开始就有喂养问题，并在3个月大时被诊断出患有糖尿病。她还患有癫痫，伴有心律失常，进行性神经功能恶化，弥漫性肌张力低下和面部畸形。她于6个月大时死于吸入性肺炎。Gloyn等（2006年）认为该患者为DEND（发育迟缓，癫痫和新生儿糖尿病）。Gloyn等（2006年） 注意到C166F突变预计会导致一个通道的开放概率显着增加，并且对ATP的敏感性降低，这将严重改变该通道在胰腺，β细胞以及脑，肌肉和神经中的功能。

.0016糖尿病，永久性新生儿2，具有神经功能
KCNJ11，ILE167LEU
Shimomura等人在一个患有严重形式的永久性新生儿糖尿病且具有神经系统特征的意大利男孩中（PNDM2; 618856）（2007）在KCNJ11基因确定了杂合的de novo 499A-C转换，导致在通道的内门附近的第二跨膜结构域的胞质末端的ile167对leu（I167L）替换。体外功能表达研究表明，突变的I167L通道严重削弱了对ATP的敏感性，并显着增加了开放通道的可能性。磺酰脲治疗导致突变体通道中的电流部分被阻滞，并且患者对磺酰脲治疗表现出良好的反应，同时改善了血糖控制和神经功能。Shimomura等（2007年） 认为该患者是DEND（发育延迟，癫痫和新生儿糖尿病）的病例。

.0017糖尿病，暂时性新生儿，3
KCNJ11，GLY53SER
Gloyn等人在患有短暂性新生儿糖尿病（TNDM3; 610582）的姐妹中（2005）确定了在KCNJ11基因的一个杂合的G到A转换，导致从gly53到ser（G53S）替换。在100名对照个体中未发现该突变。两个孩子在生命的前三周都被诊断为接受胰岛素治疗的糖尿病，并在20个月大时进入缓解期。受影响的母亲对该突变呈阳性，但具有较轻的表型，已在4岁时被确诊，并且仅需低剂量的胰岛素即可进行血糖控制。与野生型相比，在转化的非洲爪蟾卵母细胞中，G53S突变导致对ATP的敏感性降低。但是，其影响要小于PNDM相关突变。

.0018糖尿病，暂时性新生儿，3
KCNJ11，GLY53ARG
Gloyn等人在患有短暂性新生儿糖尿病的男性先证者中（TNDM3; 610582）（2005）确定了KCNJ11基因的杂合G到C转换，导致gly53到arg（G53R）替换。在100名对照个体中未发现该突变。该先证者在16周龄时被诊断为接受胰岛素治疗的糖尿病，并在17个月时缓解，并在28个月时复发。受影响的母亲对该突变呈阳性，并且在没有缓解期的第11周被诊断出患有糖尿病。母子俩都有学习困难。与野生型相比，在转化的非洲爪蟾卵母细胞中，G53R突变导致对ATP的敏感性降低。但是，其影响要小于PNDM相关突变。

.0019高胰岛素血症性血友病，家族，2
KCNJ11，ARG301HIS
Henwood等人在患有局灶性高胰岛素血症（HHF2; 601820）的婴儿中（2005）确定了KCNJ11基因中父本衍生的902G-A过渡的杂合性，导致arg301-his（R301H）取代。具有此突变的KCNJ11保留了部分通道功能。

.0020高胰岛素血症性血友病，家族，2
KCNJ11，GLY156ARG
Pinney等人在患有高胰岛素性低血糖症（HHF2; 601820）的女性先证者中（2008）确定了KCNJ11基因中的gly156到arg（G156R）取代的杂合性。她的34岁父亲的症状也与低血糖相符，也发现了这种突变。

.0021糖尿病，永久性新生儿2，具有神经功能
KCNJ11，GLY53ASP
Koster等（2008年）报道了一名27岁的中度发育迟缓和新生儿糖尿病的女性患者（PNDM2; 618856），其测序结果显示KCNJ11基因存在杂合的gly53-asp（G53D）突变。治疗从胰岛素逐步转移到抑制性磺脲类药物（SUs）格列齐特，最后转移到格列本脲。该患者在SU治疗中表现出改善的血糖控制和运动协调性，格列本脲比格列齐特更有效。重建的G53D通道表现出降低的ATP敏感性，这被认为可以抑制体内的电活动。G53D通道与磺酰脲受体SUR1的胰腺和神经元同种型共表达（600509）表现出格列齐特的高亲和力阻滞作用，但与骨骼肌同工型SUR2A共表达时对阻滞不敏感（601439）。Koster等（2008年）得出结论，SUs可以解决DEND中等的成年人的运动功能障碍，并且这种改善是由于抑制了神经元而不是骨骼肌ATP敏感性钾通道。Koster等（2008年）指出，G53D突变已由Flanagan等报道（2006年）在患有“中度DEND”的患者中，其中包括婴儿期癫痫发作和脑电图异常。

.0022高胰岛素血症性血友病，家族，2
KCNJ11，GLU282LYS
在瑞典患有高胰岛素性低血糖症（HHF2; 601820）的局灶性腺瘤性增生患者中，Taneja等人（2009年）在KCNJ11基因中发现了844G-A过渡，导致在280至282位密码子的二酸内质网（ER）出口信号DXE中发生了glu282-lys（E282K）取代。父系E282K突变废除了该出口信号并阻止ER出口和通道表面表达。由于在局灶性高胰岛素血症性低血糖症中，含有K（ATP）通道基因的母体染色体丢失，因此患者的β细胞将缺乏野生型Kir6.2来挽救从父系染色体表达的突变Kir6.2亚基。

.0023糖尿病，永久性新生儿2，具有神经功能
KCNJ11，PHE60TYR
Mannikko等人在新生儿糖尿病，发育迟缓和癫痫患者中（PNDM2; 618856）（2010年）在Kir6.2（KCNJ11）幻灯片螺旋中，在同一单倍型（cis）上从phe60到tyr（F60Y）和val64到leu（V64L）的两个新突变确定了杂合性。功能分析表明，F60Y突变增加了固有通道开放的可能性，从而间接导致ATP通道抑制的显着降低和全细胞钾-ATP电流的增加。当单独表达时，V64L突变通过增强MgATP刺激通道活性的能力而导致表观ATP抑制作用的小幅降低。当V64L突变以相同但不是不同的亚基表达时，它也改善了对F60Y突变的有害作用。作者得出结论，F60Y是致病性突变，并且玻片螺旋残基之间的相互作用可能影响KATP通道门控。

.0024 13岁的年轻成人糖尿病
KCNJ11，GLU227LYS
Bonnefond等（2012）分析了4代的法国家庭与年轻-13（MODY13的成年发病型糖尿病; 616329），包括12名受影响的个人；另有2个人分别空腹血糖受损和葡萄糖耐量受损。22名亲属未受影响。全外显子组测序由4个人进行：一名17岁的糖尿病患者，其20岁的糖尿病父亲，一位未受影响的母亲和一名13岁的糖尿病人。唯一的突变与全家隔离成员是c.679G-A转换（c.679G-A，NM_000525.3），导致KCNJ11基因中的glu227-to-lys（E227K）取代。使用优势参数模型的连锁分析显示，KCNJ11 lys227的lod得分为3.68。使用非参数链接，Lod得分甚至更高。在dbSNP（内部版本130）数据库，406个法国对照或22个法国MODY先证者中未发现此突变。