糖尿病，暂时性新生儿，1; TNDM1

6q24 相关糖尿病
TNDM
DMTN

▼ 描述

新生儿糖尿病（NDM）被定义为出生后第一个月内需要胰岛素的高血糖，是一种罕见疾病，估计发病率为 40 万分之一的新生儿（Shield，2000 年）。大约一半的新生儿患有暂时性糖尿病，并在中位年龄 3 个月时消退，而其余的则患有永久性糖尿病（参见 PNDM1, 606176）。在大量患有短暂性新生儿糖尿病的患者中，II 型糖尿病在以后的生活中出现（Arthur 等，1997）。

短暂性新生儿糖尿病（TND）的主要原因是染色体 6q24 印记基因的异常表达，20% 的病例与 TND 差异甲基化区域（DMR）的 DNA 低甲基化有关，该区域位于 PLAGL1 基因的印记启动子内（603044；Mackay 等，2005）。超过 50% 患有 TND 且 6q24 低甲基化的个体在整个基因组的其他印记位点也表现出嵌合 DNA 低甲基化以及一系列其他临床特征。

新生儿暂时性糖尿病的遗传异质性

TNDM2（610374）是由染色体 11p15.1 上的 ABCC8 基因（600509）突变引起的。TNDM3（610582）是由 KCNJ11 基因（600937）突变引起的，该基因也位于 11p15.1。

▼ 临床特征

Temple 等人（1996）回顾了短暂性新生儿糖尿病的表现以及染色体 6q22-q23 上印记、父系表达基因的证据。他们报告说，TNDM 的发生频率约为 50 万分之一。患者出生时患有宫内生长迟缓，并在出生后 6 周内出现严重发育迟缓、高血糖和脱水。坦普尔等人（1996）指出，有证据表明葡萄糖喂养导致胰岛素（176730）产生失败，并且通常需要胰岛素治疗。这种情况通常会在出生后的前 6 个月内消失。然而，在以后的生活中存在 2 型（胰岛素抵抗）糖尿病（见 601283）的倾向。

克里斯蒂安等人（1999）报道了 2 名出生时患有新生儿糖尿病（NDM）的患者：一名患有 6 号染色体父系单亲二体性，另一名具有正常的双亲遗传。第一个孩子除了 NDM 之外还出现低出生体重、巨舌症、距距过远和马蹄内翻足等症状。该患者出现短暂的高血糖，4 个月大时停止胰岛素治疗。第二个孩子出生体重也较低，但外表正常，5年后仍持续依赖胰岛素。对 6 号染色体多态性 DNA 标记进行的遗传分析表明，第一个病例存在父本单亲二体性（UPD6），而第二个病例则存在正常的双亲遗传。克里斯蒂安等人（1999）发现了 8 例 UPD6 病例报告，其中 6 例显示 NDM。三个患有父亲 UPD6 的病例还包括其他异常，例如通常与 NDM 无关的巨舌症。克里斯蒂安等人。因此，（1999）建议，同时发现 NDM 和巨舌症应该是基因检测的有力指标。父系 UPD6 的遗传发现可以预测暂时性而非永久性糖尿病，并且在随后的妊娠中暂时性 NDM 的复发风险不会增加。

马奎斯等人（2000）描述了 2 名因父系 6 号染色体异构而患有暂时性新生儿糖尿病（TNDM）的患者。一名患者，报告时 5 ，患有严重的宫内生长迟缓，但恢复了正常的生长参数。另一名患者，报告时 12 ，出生体重正常，但产后生长发育受损；除 TNDM 外，该患者还出现心脏和甲状腺异常。

麦凯等人（2006）报道了 2 名不相关的 TNDM 患者，他们在 6q24 和 11p15.5 上的着丝粒 DMR 处都有母体甲基化缺失（KCNQ1OT1；604115），这与 Beckwith-Wiedemann 综合征的印记异常有关。两名患者均出现宫内生长迟缓和 TNDM，但没有过度生长的特征。然而，两者均具有中度巨舌和腹壁缺陷，这些特征在 BWS 和 TNDM 中偶尔会发现。

在评论中，Yorifuji 等人（2018）指出，6q24染色体相关糖尿病最重要的临床特征是出生体重小于胎龄，这反映了子宫内胰岛素的缺乏。他们指出，许多患者在青春期后复发。糖尿病是永久性的，其特征是胰岛素分泌减少，但没有肥胖和自身抗体的缺乏，这类似于年轻人的成熟期糖尿病（MODY；参见 125850）。

▼ 诊断

6q24 差异甲基化区域（DMR）的亚硫酸氢盐测序促进了基于比率甲基化特异性 PCR 的 TNDM 诊断测试的开发。麦凯等人（2005）将此方法应用于 45 例 TNDM 病例，其中 12 例具有父系 UPD6，11 例具有 6q24 的孤立甲基化突变，16 例具有 6q24 重复，6 例病因不明，以及 29 例正常对照。全部都被正确分配。

▼ 测绘

Mackay 等人的地图（2008）研究了一个短暂性新生儿糖尿病队列，其中包含来自 12 个家庭的 13 名先证者，这些先证者的多个印记位点甲基化程度较低。6个家庭为近亲结婚，其中1个家庭有2个受影响的兄弟姐妹。全基因组 SNP 基因分型揭示了 6p22.2-6p21.1 内的单一纯合性区域在 5 个近亲谱系和第 6 个先证者之间共享，该先证者在血统上是纯合的。

对应到 6q 染色体

坦普尔等人（1996）报道了一个 TNDM 家族，该家族与 6q22-q23 区域的标记 D6S310 存在连锁。

加德纳等人（1999）将瞬时 NDM 中的关键区域细化为由标记 D6S1699 和 D6S1010 定义的 6q24 区域，间隔约为 5.4 Mb。通过进一步测序，Gardner 等人（2000）将该区域细化为 300 至 400 kb 的区域，其中包含几个 CpG 岛。在一座岛上，他们注意到 6 号染色体父系 UPD 患者与正常对照之间的 DNA 甲基化存在差异。此外，2 名 TNDM 患者（既未发现父系 6 号染色体 UPD，也未发现 6q24 重复）显示出与父系 6 号染色体 UPD 患者相同的 DNA 甲基化模式。对照个体显示半合子甲基化模式。

▼ 发病机制

父系二倍体或重复

坦普尔等人（1996）报道了一个与 TNDM 相关的 6q22-6q23 区域重复的家族。

TNDM 与父本二倍体或 6q22-q23 重复之间的关联提出了该位置存在印记基因的可能性。亚瑟等人（1997）报道了一名女婴出生后立即患上糖尿病，并在接受胰岛素治疗 7 周后消退。由于她的面部特征相对粗糙且舌头突出，进行了细胞遗传学分析，显示6q的倒置重复：invdup（6）（q22q23）。重复片段位于 DNA 位点 D6S308 和 D6S1684 之间。亚瑟等人（1997）得出的结论是，患者的研究结果支持了 6q22-q23 上存在印记基因的假设。亚瑟等人报告的患者的重复（1997）具有父系血统，并且与 Temple 等人报告的一个家庭跨越同一地区（1996）。

加德纳等人（1998）使用多态性微卫星重复分析，通过 6 号染色体的单亲二体性分析了来自短暂性新生儿糖尿病患者队列的样本。他们报告了第五例与典型的短暂性新生儿糖尿病相关的 6 号染色体父系单亲二倍体病例，并估计 6 号染色体单亲二倍体约占该综合征病例的五分之一。

由于 6q 染色体部分重复或单亲二体性与短暂性新生儿糖尿病有关，因此表明在这种疾病中存在印记基因的过度表达。在 Das 等人的报告之前（2000），所有患有短暂性新生儿糖尿病和单亲二倍体的患者都具有完全的父本二倍体。达斯等人（2000）描述了一名患有新生儿糖尿病、巨舌症和颅面异常的患者，其 6 号染色体具有部分父系单亲二体性，涉及 6q 的远端部分（6q24-qter）。这一观察结果表明，6 号染色体的有丝分裂重组也会引起单亲二倍体和新生儿糖尿病，这种情况与另一种印记疾病 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS; 130650）中观察到的情况类似。

Temple and Shield（2002）将 TNDM 视为一种印记障碍。他们指出，3 种遗传机制已被证明可导致 TNDM：6 号染色体的父系单亲二倍体、父系遗传的 6q24 重复以及与 ZAC/HYMAI 外显子 1 重叠的 CpG 岛的甲基化缺陷。

印记位点的低甲基化

康德等人（2005）报道了女性单绒毛膜、三羊膜、单合子三胞胎，其中 2 人患有 TNDM。甲基化特异性 PCR 显示，2 名受影响的儿童在 TNDM DMR 中存在孤立的母体甲基化缺失；第三名未受影响的儿童的 PCR 结果正常。3 个三联体中有 2 个的不一致表型表明，在这种情况下，印记错误可能先于孪生。

有马等人（2001）表明，在 6q24 的小鼠同线性基因座处与 Zac1（PLAGL1; 603044）和 Hymai（606546）部分重叠的差异甲基化 CpG 岛可能是 120 至 200 kb 结构域的印记控制区（ICR）。该区域在精子中未甲基化，但在卵母细胞中可能甲基化，这种差异在整个植入前和植入后发育过程中亲本等位基因之间持续存在。在这个 ICR 中，有一个区域在小鼠和人类之间表现出高度的同源性，并且在甲基化时充当强转录抑制因子。在 6 名具有正常核型的 TNDM 患者中，有 5 名被证明在该区域内 8 个 CpG 位点甲基化缺失。ZAC/PLAGL1 是垂体腺苷酸环化酶激活多肽 1 型受体的转录调节因子（102981），已知的有效胰岛素促分泌剂和胰岛中胰岛素分泌自分泌控制的重要介质。作者提出，与 ZAC 相邻的 ICR 可能调节该域内印记基因的表达，并且该区域的表观遗传或基因突变可能通过影响胰腺和/或垂体中 ZAC 的表达而导致 TNDM。

麦凯等人（2006）对 12 名 TNDM 患者进行了 DNA 甲基化分析，母体 6q24 甲基化完全丧失。其中六名患者表现出一系列甲基化缺失，这些甲基化缺失的程度、受影响的组织以及所涉及的基因位点都是马赛克式的。这些患者比其他 TNDM 患者出生体重更高，表型也更多样化，这可能反映了多个印记基因失调的影响。麦凯等人（2006）提出母体低甲基化综合征的存在，并建议任何在 1 个母体甲基化位点甲基化缺失的患者也可能在其他位点表现出甲基化缺失，这可能使临床表现复杂化甚至混淆。

▼ 分子遗传学

在超过 50% 的短暂性新生儿糖尿病个体中，整个基因组中多个印记位点的嵌合 DNA 低甲基化表明印记破坏不是在种系中，而是在非常早期的胚胎发育过程中。Mackay 等人使用全基因组 SNP 基因分型（2008）在染色体 6p22.2-6p21.1 内鉴定出 5 个近亲血统和一个血统纯合的先证者所共有的单一纯合性区域。基于在小鼠卵母细胞或早期受精卵中参与 DNA 结合或转录调控和表达的双重标准的选择，并且由于其在未分化干细胞谱系中的表达和干细胞分化时的下调，Mackay 等人（2008）选择 ZFP57（612192）作为 6p22.2-6p21.1 关键区间内的最佳候选基因。他们在 7 个家族中发现了 ZFP57 突变，这些突变具有多个印记位点的低甲基化。鉴定出错义、无义和移码突变。除了显示 TND 的主要表观遗传特征、TND 差异甲基化区域（DMR）的低甲基化之外，携带 ZFP57 突变的个体的 PEG3（601483）和 GRB10（601523）差异甲基化区域（DMR）均发生低甲基化。在 ZFP57 突变或不突变的个体中均发现 KCNQ1OT1（604115）和 PEG1（601029） DMR 的低甲基化。8 名婴儿先证者的 6q TND 糖尿病表现是典型的。

麦凯等人（2008）发现 9 名携带 TNDM 和 ZFP57 突变的个体中有 6 名具有与 6q24 低甲基化相关的非典型 TNDM 临床特征。发育迟缓6例，其中2例严重发育迟缓、胼胝体发育不全；然而，ZFP57 突变也与正常智力和发育兼容。据报道，三名先证者患有心脏缺陷。这些异常在多个印记位点低甲基化但 ZFP57 没有突变的个体中不太常见。

▼ 基因型/表型相关性

Flanagan 等人在一项研究中对 97 名在出生后 6 个月内被诊断患有糖尿病的患者进行了研究，这些患者的糖尿病在 5 岁之前得到缓解，其中 64 名患者之前曾有报道（2007）发现 97 例中的 70 例（72%）在 6q24 位点存在异常：27 例（39%）具有父系单亲二倍体，28 例（40%）具有父系等位基因重复，15 例（22%）具有甲基化缺陷。其余28名无6q24异常的TNDM患者中，13名被发现存在ABCC8基因突变（600509），12名存在KCNJ11基因突变（600937）；3名患者未发现突变。ABCC8和KCNJ11突变患者的临床特征没有显着差异，而 6q24 异常患者的出生体重明显低于 K（ATP）通道突变患者，且诊断和缓解时间更早（p 值均小于 0.001）。在所有 3 名未明确遗传病因的患者中均观察到非典型表型，包括早产、癫痫以及多次复发和缓解。

Suzuki 等人在 16 名日本 TNDM 患者中进行了研究（2007）在 11 例中发现了 6q24 异常，在 2 例中发现了 KCNJ11 突变；他们在 15 名 PNDM 患者中发现 7 名患者存在 KCNJ11 突变，2 名患者存在 ABCC8 突变。与具有 KCNJ11 突变的患者相比，6q24 异常的患者糖尿病发病较早，发病时糖尿病酮症酸中毒的发生率较低，并且初次出现巨舌症的患者比例较高。

迪亚特洛夫-齐托等人（2007）报道了一组 13 例散发性短暂性新生儿糖尿病病例，其中 5 例有出生缺陷（心脏、大脑和骨骼的先天性异常），8 例没有出生缺陷。其中两名患者患有父亲单亲二体性 6（UPD6）；其余 11 例中，非 UPD 病例中 ZAC1-HYMAI 印记基因上游母体甲基化特征完全丧失，3 例部分丧失。13例中有1例为半合子缺失，患者为严重先天畸形。迪亚特洛夫-齐托等人（2007）提出了这样的假设：缺失对早期发育中的印记和组织特异性基因表达至关重要的调控元件有影响。

▼ 动物模型

短暂性新生儿糖尿病的遗传模式涉及 TNDM 位点内 1 个或两个基因的过度表达：编码促凋亡锌指蛋白的 ZAC（603044）和编码非翻译 mRNA 的 HYMAI（606546）。为了研究对胰腺功能的影响，Ma 等人（2004）开发了一种携带人类 TNDM 基因座的高拷贝转基因小鼠系。该系的新生儿表现出高血糖，而老年人则表现出葡萄糖不耐受。新生儿高血糖仅发生在父系遗传中，类似于人类 TNDM 的父系依赖性。这些小鼠的胚胎胰腺显示内分泌分化因子的表达和胰岛素染色结构的数量减少。相比之下，β细胞质量在出生后的所有阶段均正常或升高，而新生儿的胰腺胰岛素含量和成人输注葡萄糖后的峰值血清胰岛素水平降低。因此，这些转基因小鼠中人 ZAC 和 HYMAI 的表达概括了 TNDM 的关键特征，并暗示疾病发病机制中内分泌胰腺的发育和 β 细胞功能受损。

▼ 其他特点

Hurst 和 McVean（1997）研究了基因组印记进化的冲突理论。该理论认为，印记是经典亲子冲突的个体内部表现。该理论预测，从父本基因组表达的印记基因应该是出生前和产后生长的增强剂，而从母本基因组表达的印记基因应该是生长抑制因子。Hurst 和 McVean（1997）通过回顾人类和小鼠后代生长的文献来检验这一预测，这些后代仅从一个亲本遗传了特定染色体的两个拷贝（或其部分）。他们发现许多数据并不支持冲突理论假设。他们指出，6号染色体（UPD6）的父本单亲二体性与严重的生长迟缓有关。冲突理论表明应该促进增长。在图 1 中，他们展示了 Ferguson 和 Milner（1970）报道的患者。