锥杆营养不良和听力损失 2; CRDHL2

锥杆营养不良和听力损失 2（CRDHL2）的特点是视网膜营养不良，伴有畏光和视力进行性下降，与感音神经性听力损失相关（Kubota et al., 2018）。

有关锥杆营养不良和听力损失的遗传异质性的讨论，请参阅 CRDHL1（617236）。

▼ 临床特征

哈特卜等人（2014）研究了一个伊朗犹太人血统的大近亲家庭（MOL0028），其中 6 名同胞患有早发性严重感音神经性听力损失，其中 3 人还患有相对轻度的视网膜变性，其中 3 人患有早发性严重色素性视网膜炎（RP）。他们的父亲患有相对较轻的 RP，并伴有与年龄相关的听力损失，而他们的母亲则未受影响。患有较轻视网膜变性的受影响个体的眼底镜检查显示周边视网膜萎缩，远周边有白色疤痕，并有一些骨针状色素沉着区域。视网膜电图（ERG）显示可测量的暗视和明视反应，光学相干断层扫描（OCT）显示后极部视网膜层得到保留。高盛视野测试显示视野狭窄，但中心视力保留。

久保田等人（2018）报道了 2 位日本姐妹患有轻度视杆细胞营养不良（CRD）和轻度高频感音神经性听力损失。24岁的姐姐出现畏光，视力逐渐下降；检查显示，右眼和左眼的最佳矫正视力（BCVA）分别约为20/200和20/140，眼底未见异常。高盛视野检查显示她的视野完整，汉弗莱视野分析仪显示中心敏感度相对降低。她 22 岁的姐姐也出现视力下降，BCVA 约为 20/30 和 20/25，无眼底异常。受影响姐妹的谱域（SD）-OCT 显示模糊的椭圆体区域和不连续的叉指区域。全视野和多焦点 ERG 显示姐姐双侧 b 波振幅略有下降；妹妹的双眼对光适应3.0闪烁的反应略有减弱。高分辨率眼底成像显示，距中心凹中心水平 2 至 8 度的患者视锥密度比 34 名对照者低 1 个标准差以上。

福斯特-加西亚等人（2018）描述了一名西班牙女性（RP1973），她在 13 岁时出现中度至重度进行性听力损失，并在 44 岁时出现双侧视力进行性减退并伴有畏光。右眼和左眼的BCVA分别约为20/30和20/40，眼底检查显示双侧中周边环形区内色素呈骨针状迁移，周边视网膜血管变窄。汉弗莱视野检查显示双眼周边视野收缩，并在中央旁区域存在相对缺陷。OCT 显示黄斑厚度正常，视网膜色素上皮缺失，双侧中心凹中心周围的外节层不连续。全视野 ERG 仅显示暗视闪光反应的轻微变化，

▼ 遗传

Khateb等人报道的CRDHL2在家族中的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Khateb 等人通过对一个伊朗犹太人血统的大近亲家庭（MOL0028）进行全外显子组测序，其中 6 名同胞患有听力损失和视网膜营养不良（2014）鉴定了 2 个基因的突变：所有 6 名受影响的同胞都是 CEP250 基因中无义突变（R1155X; 609689.0001）的纯合子，而患有早发严重 RP 的 3 名同胞也是已知 RP 基因 C2ORF71 中无义突变（Q1097X）的纯合子（PCARE, 61342） 5；参见 RP54，613428）；视网膜表型较轻的 3 名同胞为 C2ORF71 突变杂合子。他们的父亲有相对轻微的 RP 和与年龄相关的听力问题，C2ORF71 突变为纯合子，但 CEP250 突变为杂合子，而他们未受影响的母亲和未受影响的姐妹的这两种突变均为杂合子。

de Castro-Miro 等人在来自阿根廷、沙特阿拉伯和西班牙的 33 个家庭中被诊断患有“遗传性视网膜营养不良”（2016）进行了全外显子组测序，并鉴定了受影响的姐妹和兄弟（A3 家族），他们的 CEP250 基因错义突变（A609V）是纯合子，与疾病分离。这些患者被列为常染色体隐性遗传性 RP；没有报告进一步的临床信息。作者指出，CRB1 基因（604210.0013）中的一种已知常染色体隐性 RP 相关突变 C948Y 在该家族中以杂合性分离，可能导致表型的严重性。

Kubota 等人对一名患有轻度视杆细胞营养不良和感音神经性听力损失的 24 岁日本女性进行全外显子组测序（2018）鉴定了 CEP250 基因 R121X（609689.0002）和 R188X（609689.0003）中的复合杂合无义突变。桑格测序显示，她受影响的 22 岁妹妹也是突变的复合杂合子，而他们未受影响的父母均是其中 1 个变异的杂合子，而他们未受影响的妹妹不携带其中任何一个变异。作者表示，在先证者中没有发现 C2ORF71 基因的致病性变异。

在由 58 名被诊断患有 Usher 综合征的西班牙患者组成的队列中（参见 276900），Fuster-Garcia 等人（2018）对 10 个已知的 Usher 相关基因和 4 个候选基因的变异进行了靶向外显子组测序，并鉴定了一名患有听力损失和涉及黄斑的轻度视网膜变性的女性（RP1973），她是 CEP250 基因无义突变的复合杂合子：K1113X（609689.0004）和 R1336X（609689.0005）。她未受影响的父母均携带其中一种突变的杂合子，而她未受影响的妹妹则不携带其中任何一种突变。作者指出，先证者也是 USH2A 基因错义突变的杂合子（608400；R1521C，rs773526991）。