尺骨和腓骨缺失，严重肢体缺陷

四肢/骨盆发育不全/发育不全综合征；LPHAS
阿瓦迪/拉斯-罗斯柴尔德综合症；AARRS
SCHINZEL PHOCOMELIA 综合症

▼ 描述

Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 海藻综合症（AARRS）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是上肢和下肢严重畸形，伴有骨盆严重发育不良和生殖器异常。该疾病被认为代表背腹模式缺陷和四肢生长（Kantaputra 等人，2010 年总结）。

▼ 临床特征

Al-Awadi 等人的女儿和儿子都是约旦近亲（1985）描述了一种四肢严重缺陷的综合征。两人的股骨发育不全，尺骨和腓骨均缺失。虽然提到了“胸部营养不良”、骨盆畸形和异常相貌，但这些似乎并不像四肢畸形那样令人印象深刻。作者认为这不符合之前描述的任何条件。阿瓦迪等人（1985）得出的结论是，他们患者的疾病与 Kuhne 等人报道的不同（1967）；参见 228200。 Teebi（1993）报告称，在重新评估 Al-Awadi 等人描述的女孩时发现没有子宫（1985）。Richieri-Costa（1987）描述了一位巴西女孩身上的这种关联的零星病例。拉斯-罗斯柴尔德等人（1988）描述了另一个家庭，其中，东方犹太血统的双重堂兄弟姐妹的 3 个后代（一个男孩和 2 个胎儿）受到影响。其中一名胎儿患有枕部脑膜膨出。作者对伴有肢体畸形的常染色体隐性遗传疾病进行了综述。法拉格等人（1993）报道了一名父母和祖父母是近亲的贝都因婴儿患有这种疾病。该婴儿患有苗勒氏管发育不全。6个月时智力发育正常。相机等（1993）描述了 2 名意大利同胞患有同样的疾病，他们也表现出非常发育不良、大耳朵、高而窄的上颚以及右锁骨假关节。他们提议将这种疾病命名为 Al-Awadi/Raas-Rothschild 综合征。作者对伴有肢体畸形的常染色体隐性遗传疾病进行了综述。法拉格等人（1993）报道了一名父母和祖父母是近亲的贝都因婴儿患有这种疾病。该婴儿患有苗勒氏管发育不全。6个月时智力发育正常。相机等（1993）描述了 2 名意大利同胞患有同样的疾病，他们也表现出非常发育不良、大耳朵、高而窄的上颚以及右锁骨假关节。他们提议将这种疾病命名为 Al-Awadi/Raas-Rothschild 综合征。作者对伴有肢体畸形的常染色体隐性遗传疾病进行了综述。法拉格等人（1993）报道了一名父母和祖父母是近亲的贝都因婴儿患有这种疾病。该婴儿患有苗勒氏管发育不全。6个月时智力发育正常。相机等（1993）描述了 2 名意大利同胞患有同样的疾病，他们也表现出非常发育不良、大耳朵、高而窄的上颚以及右锁骨假关节。他们提议将这种疾病命名为 Al-Awadi/Raas-Rothschild 综合征（1993）描述了 2 名意大利同胞患有同样的疾病，他们也表现出非常发育不良、大耳朵、高而窄的上颚以及右锁骨假关节。他们提议将这种疾病命名为 Al-Awadi/Raas-Rothschild 综合征（1993）描述了 2 名意大利同胞患有同样的疾病，他们也表现出非常发育不良、大耳朵、高而窄的上颚以及右锁骨假关节。他们提议将这种疾病命名为 Al-Awadi/Raas-Rothschild 综合征。

Schinzel（1990）描述了 2 名双下肢患有海虱症的女婴，脚部有 4 趾。姐姐还患有左上肢海虱和膈疝。妹妹的枕骨也有缺陷，子宫和阴道发育不全，骶骨发育不全。奇塔亚特等人（1993）报道了一名巴拿马裔女孩患有双侧下肢海虱、三趾脚、骶骨发育不全、子宫和左侧卵巢缺失。这对夫妇的下一次怀孕因胎儿颅骨畸形而终止。奇塔亚特等人（1993）注意到他们的患者与 Schinzel（1990）报告的患者之间的相似性，并提出命名为“Schinzel-phomelia 综合征”。

奥尔尼等人（2001）报道了另一名患有 Schinzel 海藻综合症的患者。该婴儿患有四边形闰肢缺陷、轴前多趾、骨盆缺失、顶枕颅骨大缺损，无潜在脑部异常，以及骨骼外异常，包括小耳畸形、远眦、小阴茎伴隐睾、肾囊肿、结肠狭窄和牙槽嵴裂。作者强调了颅骨和骨盆缺陷，这有助于将这种情况与其他具有闰肢缺陷的情况区分开来。产前超声检查显示，骨盆缺失可能表明产前存在这种情况。

Kantaputra 和 Tanpaiboon（2005）报道了一名 3 岁的泰国男孩，该男孩患有与 AARRS 类似的四肢、骨盆和生殖器畸形。上肢比下肢受到的影响更严重。与 AARRS 的发现不同，桡骨受到的影响比尺骨受到的影响更严重。肱尺骨联结和肱尺桡骨联结的存在以及桡骨的缺失被认为可以将该疾病与 AARRS 区分开来。阴茎没有什么异常；然而，没有阴囊，并且超声检查既不能触及也不能检测到睾丸。

伍兹等人（2006）调查了一个有 3 个孩子的家庭，这些孩子被诊断为尺骨和腓骨缺失，肢体严重缺损。第一个孩子出现右手外指畸形，伴有指甲发育不良；右肘关节挛缩；没有左肘关节，左臂末端有一个附肢，看起来像一个畸形的手指，指甲发育不良；下肢被棒状附肢取代（右侧更严重）。第二个孩子完全没有下肢，双上肢也没有肘关节，末端有畸形的手指状附肢，指甲发育不良。两个孩子智力正常，身体健康。

罗纳多等人（2007）报道了 2 个非近亲父母出生的胎儿，其特征与 AARRS 一致。先前未报道的发现包括腭裂和结构性胃肠道异常。罗纳多等人（2007）还对文献进行了回顾，并提出该综合征的诊断标准包括所有 4 肢的纵向/闰距缩小、少指和骨盆发育不全。

苏巴尼等人（2009）描述了一名患有 AARRS 的女孩，她有骨盆、股骨和胫骨发育不全，腓骨缺如，面部变化细微，卵圆孔未闭，单脐动脉，单肾，肛门闭锁，阴道四肢有直肠瘘，外生殖器不对称模糊。苏巴尼等人（2009）提出 AARRS、Fuhrmann 综合征（228930）和类似的病症构成了一个谱系，并且异常模式源自初级（例如，长轴）、次级（例如，心脏或肢体原基）和/或局部（例如，胫骨-腓骨分化）发育领域内相同信号通路的连续作用。

加拉维利等人（2011）认为 Schinzel phocomelia 和 AARRS 代表不同的实体，因为手和脚作为最远端的结构，在 Schinzel phocomelia 中相对不受影响，而在 AARRS 中远端元件总是受到更严重的影响。然而，Kantaputra 等人描述的泰国两姐妹（2010） WNT7A 基因突变导致了不同的足部畸形：其中一个具有 AARRS 中的棒状下肢，而另一个的足背部柔软，具有脚底特征，指甲缺失或严重发育不全，如 Schinzel phocomelia 中。

▼ 测绘

通过纯合映射，Woods 等人（2006）将他们描述的家族中的表型对应到染色体 3p25.1。

▼ 分子遗传学

Woods 等人（2006）认为 WNT7A 基因是他们所描述的家族中致病突变的候选基因，因为它位于连锁区域，并且因为它已知参与肢体发育。他们在外显子 4 1179C-T 中发现了一个纯合错义突变，导致 R292C 氨基酸取代（601570.0001）。

Kantaputra 等人在 2 名泰国姐妹中发现长骨短且畸形、腓骨缺失、手指屈曲挛缩以及指甲发育不全/再生障碍（2010）鉴定了 WNT7A 基因中错义突变的纯合性（R222W; 601570.0004）。作者指出，两姐妹都表现出严重畸形的股骨和细长的胫骨之间的融合，这一特征此前从未在 WNT7A 突变中被报道过。

Eyaid 等人发现，受影响的兄弟姐妹及其具有可变肢体减少表型的表姐妹均由近亲结婚出生于沙特阿拉伯家庭（2011）鉴定了 WNT7A 基因中错义突变的纯合性（G204S; 601570.0003）。所有 3 名患者均患有骨盆发育不全，截肢替代了下肢，但上肢表型范围从尺骨缺失、桡骨短、每只手缺失 1 个手指，到单骨缺失肘关节、每只手仅有 2 个手指，再到上肢完全缺失（amelia）。

加拉维利等人（2011）报道了一名具有 AARRS 表型的儿童，其 WNT7A 基因突变（E72K; 601570.0005）为纯合子。