FK506-结合蛋白1A; FKBP1A

FK506-结合蛋白1；FKBP1
FK506 结合蛋白，12-KD；FKBP12
FK506 结合蛋白，T 细胞，12-KD
CALSTABIN 1

HGNC 批准的基因符号：FKBP1A

细胞遗传学定位：20p13 基因组坐标（GRCh38）：20:1,368,977-1,393,053（来自 NCBI）

▼ 描述

亲免蛋白是一类高度保守的蛋白质，可与免疫抑制药物结合，例如 FK506、雷帕霉素和环孢菌素 A（CsA）。亲免素的 2 种主要类型是 FK506 结合蛋白（FKBP），其中大多数结合 FK506 和雷帕霉素，以及亲环蛋白（例如 PPIA；123840），其结合 CsA。大多数 FKBP，包括 FKBP1A，均表现出肽基-脯氨酰顺/反异构酶（PPIase；EC 5.2.1.8）活性。FKBP 参与许多生物过程，包括蛋白质折叠、受体信号传导、蛋白质转移、转录、细胞凋亡和 T 细胞激活（Kang 等人综述，2008）。

▼ 克隆与表达

梅基等人（1990）使用基于牛 Fkbp 序列合成的混合 20 聚体寡核苷酸探针，从人外周血 T 淋巴细胞中分离和测序了编码 FKBP 的 DNA。他们发现了一个编码 108 个氨基酸的 ORF，其中前 40 个与牛序列相同。分析显示与其他蛋白质（包括亲环蛋白（PPIA；123840））没有显着的序列相似性。人类基因组 DNA 的 Southern 印迹分析表明仅存在几个 FKBP 基因拷贝。这与表明哺乳动物基因组中多达 20 个亲环蛋白基因拷贝以及可能的假基因的结果形成鲜明对比。斯坦达特等人（1990）同样分离了 FKBP 的 cDNA 并报道了衍生的氨基酸序列。

佩蒂等人（1994）鉴定了 FKBP12 的 3 种不同的 mRNA，命名为 A、B 和 C，它们是由差异剪接或多腺苷酸化产生的。所有 3 个都编码相同的蛋白质序列。

▼ 基因功能

Jin et al.（1991）指出 12-kD FKBP 是雷帕霉素和 FK506 的胞质受体，两者都是免疫抑制剂。

王等人（1994）报道在酵母遗传筛选中，FKBP1 与各种 I 型受体相互作用，包括 TGF-β I 型受体（190181）。缺失、点突变和免疫共沉淀研究证明了这种相互作用的特异性，竞争性结合测定表明 I 型受体可能是 FKBP1 的天然配体。王等人（1994）得出结论，FKBP1 可能在 I 型受体介导的信号传导中发挥作用。

康等人（2008）回顾了 FKBP 家族成员的分子特征，包括 FKBP1A，及其配体在执行神经保护和神经营养活性中的生物学功能。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

艾莱特等人（2016）通过将 5.9 埃分辨率的冷冻电子显微镜与 4.3 埃分辨率的嗜热毛壳菌 Raptor 的晶体学研究相结合，解析了人类 mTORC1 复合物的结构，该复合物包含 mTOR（601231）、亚基 Raptor（607130）和 mLST8（612190），并与 FKBP-雷帕霉素结合。该结构解释了 FKBP-雷帕霉素和 mTORC1 的结构元素如何限制进入凹陷的活性位点。与底物识别和递送中的作用一致，Raptor 的保守氨基末端结构域与激酶活性位点并置。

▼ 测绘

DiLella（1991）使用 PCR 扩增从人类/啮齿动物体细胞杂交体中分离的纯化 DNA 中含有内含子的基因区域，将 FKBP1 基因分配给人类 20 号染色体（1992）使用荧光原位杂交将 FKBP1 基因定位到染色体 20p13。

▼ 动物模型

为了定义FKBP12在体内的功能，Shou等人（1998）使用胚胎干（ES）细胞技术产生了缺乏 Fkpb12 的突变小鼠。Fkbp12 缺陷小鼠具有正常的骨骼肌，但它们患有严重的扩张型心肌病和室间隔缺损，类似于人类先天性心脏病，即左心室心肌致密化不全（有关 X 连锁形式的心肌致密化不全，请参阅 302060）。大约 9% 的突变体表现出继发于神经管闭合缺陷的外脑畸形。生理学研究表明，Fkbp12 对于 Tgf-β 介导的信号传导是可有可无的，但它调节骨骼和心脏兰尼碱受体的钙释放活性。

▼ 历史

基于FKBP1蛋白序列与Mozier等人发表的牛蛋白激酶C抑制剂-2（PKCI2）氨基酸序列的相似性（1990）、Goebl（1991）认为 FKBP1 与 PKCI2 相同。在勘误表中，Goebl（1991）指出 Mozier 等人发表的 PKCI2 序列（1990）是错误的，FKBP1 不是蛋白激酶 C 抑制剂。Walsh（1991）孤立证明了这一点，他发现纯重组 FKBP1 不具有蛋白激酶 C 抑制活性。