黑变病，神经皮肤; NCMS

神经黑变病

▼ 正文

神经皮肤黑变病（NCMS）是由染色体 1p13 上的 NRAS 基因（164790）体细胞突变引起的。

▼ 说明

神经皮肤黑变病或神经黑变病的特征是脑实质或软脑膜内存在产生黑色素的细胞，这可能导致临床上明显的神经系统体征和症状，例如癫痫发作。其他神经系统异常，包括脑积水、蛛网膜囊肿、肿瘤和脊髓空洞症，也可能发生。该疾病是先天性黑素细胞痣综合征（CMNS; 137550）的一种罕见但严重的表现。一些患有神经皮肤黑变病或 CMNS 的患者可能会发展为恶性黑色素瘤。神经系统受累、恶性黑色素瘤的发生和死亡的发生率与最大的先天性黑色素细胞痣的预计成年尺寸显着相关，特别是那些大于 40 厘米的痣（Kinsler 等人，2008 年总结；Kinsler 等人，2013 年）。

▼ 临床特征

Demirci 等人（1995）描述了 2 例神经皮肤黑变病的大脑 MRI 表现。这表明实质内黑色素沉积，但没有检测到软脑膜异常。

福斯特等人（2001）报告了对 46 例巨大先天性黑素细胞痣患者（137550）的随访，其中 42 例接受了磁共振成像。42 名儿童中有 14 名检测出 MRI 异常，其中大多数年龄在 12 个月以下。14 人中有 10 人（23%）患有中枢神经系统黑变病；不太常见的发现包括蛛网膜囊肿、Chiari I 型畸形和脊髓栓系，各 1 名患者。平均5年的临床随访发现，46名患者中只有1名出现神经系统症状，包括发育迟缓、肌张力低下和可能的癫痫发作；该患者患有神经黑变病。46 名患者中没有一人出现皮肤或中枢神经系统黑色素瘤。痣的位置和大小似乎与 MRI 异常的存在或不存在相关。福斯特等人。

金斯勒等人（2008）对 1991 年至 2007 年间转诊至皮肤科诊所并接受中枢神经系统成像的 120 名先天性黑素细胞痣患者进行了一项回顾性研究。转诊时没有人出现神经系统并发症。第一次 MRI 的平均年龄为 2.46 岁。22 名患者（18%）发现 MRI 异常，并且与预计成人 CMN 大小显着相关，特别是大于 40 厘米。最常见的发现是神经黑变病，在 15 名患者中发现。罕见的发现包括脉络丛乳头状瘤、脑积水、星形细胞瘤和后颅窝蛛网膜囊肿。13 名患者出现神经系统症状，包括癫痫、偏瘫、肌张力降低、痉挛、共济失调和/或整体发育迟缓。5 名 MRI 异常患者仍然无症状，平均年龄为 3.7 岁。此外，5名脑部影像正常的患者出现神经系统症状。120 名患者中有 2 名罹患致命性恶性黑色素瘤，1 名患者死于侵袭性和增殖性软脑膜黑色素病，总死亡率为 2.5%。CMN 分布与不良后果之间没有显着关联。

拉马斯瓦米等人（2012）回顾性分析了14例神经皮肤黑素细胞增多症。6 名患者死亡，其中 2 名幼儿期死亡，3 名儿童期死亡，1 名 28 岁时死亡。所有死亡者的大脑和脊柱都有弥漫性软脑膜沉积物。5 例出现脑积水，颅内压迅速升高；4 人患有软脑膜黑色素瘤。黑素细胞沉积最常见的部位是颞叶。活着的患者年龄在1岁到7岁之间。只有 1 名患者脑成像正常，但患有局灶性颞叶癫痫。3 名多灶性黑素细胞沉积物患者无症状，1 名沉积物和脊髓蛛网膜囊肿患者无症状。一名患者出现多灶性黑素细胞沉积、癫痫发作和严重发育迟缓。另外两名患有多灶性沉积物和脊柱囊肿的患者出现癫痫发作，其中一名患有发育迟缓。拉马斯瓦米等人（2012）得出的结论是，神经皮肤黑素细胞增多症患者可能存在广泛的颅内和脊柱内异常以及高度可变的临床结果。

金斯勒等人（2013）研究了 15 名年龄从 2 岁到 23 岁不等的先天性黑素细胞痣患者的组织样本。出生第一年的常规脑部影像学检查显示，7 名患者患有实质神经黑变病，1 名患者患有额叶脑膜瘤，5 名患者结果正常。然而，一名最初检查结果正常的患者后来出现了软脑膜黑素细胞增多症，另一名患者后来出现了与脉络丛乳头状瘤相关的脑积水。3 名患者出现明显的神经系统症状，例如发育迟缓和癫痫发作，但 2 名患者出现脊髓受压，2 名患者出现颅内压升高。

▼ 遗传

费里斯等人（1987）描述了一名患有神经皮肤黑变病的患者，并提出同卵双胞胎中巨毛痣发生的节段性分布、散发性和恒定不一致与以下假设一致：该疾病是一种或多种体细胞突变的结果，如果这些突变发生在生殖细胞中，将导致产前致死。

▼ 分子遗传学

金斯勒等人（2013）在 15 名先天性黑素细胞痣综合征和/或神经皮肤黑变病患者中，有 12 名患者的受影响皮肤和神经组织中发现了影响 NRAS 基因密码子 61 的体细胞致癌错义突变。13 名患者中有 10 名的受影响皮肤样本携带体细胞杂合突变，其中 8 名携带 Q61K（164790.0008），2 名携带 Q61R（164790.0002）。在同一患者的每个解剖学上孤立的黑素细胞痣中都发现了相同的密码子 61 突变。此外，来自 5 名可获得神经组织的患者的所有 11 份神经样本均呈体细胞 Q61K 突变阳性；这包括黑素细胞和非黑素细胞组织，例如脉络丛乳头状瘤和脑膜瘤。在具有神经系统和皮肤样本的患者中，两个受影响的组织中都存在相同的突变。没有患者的血液中携带 NRAS 突变。恶性黑色素瘤患者的恶性前和恶性后皮肤组织显示，随着恶性肿瘤的发生，Q61K 突变从杂合性发展到纯合性。NRAS 基因中密码子 61 的突变会影响三磷酸鸟苷结合位点并导致 NRAS 的组成型激活。金斯勒等人（2013）的结论是，多发性先天性黑素细胞痣和神经黑变病，以及非黑素细胞中枢神经系统病变，是由体细胞嵌合引起的，并且该突变可能发生在发育中的神经嵴或神经外胚层的祖细胞中。研究结果还表明，这些突变对于种系可能是致命的。