脂肪非典型钙粘蛋白1

FAT1基因编码脊椎动物钙粘蛋白样基因的一小家族的成员，其基因产物在细胞迁移，片状脂蛋白动力学，细胞极性和细胞粘附方面发挥作用（Gee等人，2016年摘要）。

细胞遗传学位置：4q35.2
基因座标（GRCh38）：4：186,587,788-186,726,695

▼ 克隆和表达
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果蝇的'脂肪'基因不属于经典的钙粘蛋白基因家族（参见CDH1; 192090），却编码含有34个钙粘蛋白重复序列的跨膜蛋白，与Mahoney等人的其他图案关联（1991）。果蝇的“脂肪”基因座编码一个肿瘤抑制基因，隐性（功能丧失）突变导致假想盘过度增生，表明接触依赖性细胞相互作用可能在调节生长中起重要作用（Bryant等（1988年）。在维持正常的上皮组织和分化潜能的同时，发生了这种过度的细胞增殖。Dunne等（1995）报道了在筛选人T淋巴细胞cDNA文库期间偶然获得的cDNA序列。全长cDNA具有编码大蛋白的潜力，该蛋白与果蝇的“脂肪”蛋白最相似，具有34个钙粘蛋白重复序列和其他特征。因此，他们将基因命名为FAT。对胎儿和成人组织中FAT表达的分析表明，FAT mRNA存在于许多上皮细胞以及一些内皮和平滑肌细胞中。作者评论说，该分子可能在哺乳动物的发育过程和细胞通讯中很重要。预计大型FAT蛋白将包含近4600个残基。

Katoh和Katoh（2006）确定全长FAT1 在其细胞外区域具有33个钙黏着蛋白重复序列，层粘连蛋白G（见LAMC1; 150290）结构域和2个EGF（131530）结构域，其后是跨膜区域和C末端。含有PDZ结合基序的胞质域。在计算机分析中确定了胚胎干细胞，神经组织和多种肿瘤中的FAT1 mRNA。

Caruso等（2013年）指出，人FAT1的胞质结构域可易位至细胞核。数据库分析确定了从替代下游启动子启动的小鼠和人FAT1的可能变异体，其中一些编码的亚型预计缺乏跨膜结构域。成年小鼠骨骼肌纤维的免疫组织化学分析检测到与Dhpr紧密并列的条纹中的Fat1（请参阅CACNA1S，114208），这是横管的钙通道。在肌纤维核中也检测到Fat1。

▼ 基因家族
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在许多发育过程中，涉及粘附分子的细胞间相互作用很重要。Dunne等（1995年）指出，果蝇和脊椎动物之间已发现许多黏附分子是保守的，这表明与组织形态发生有关的黏附分子在节肢动物和脊索动物发散之前就已经进化了（Hortsch和Goodman，1991年）。）。粘附分子已分为4个主要家族：免疫球蛋白超家族，整联蛋白超家族，选择素家族和钙粘着蛋白超家族。钙黏着蛋白介导多种组织中的同型，钙依赖性细胞间粘附，并且是形态发生的重要调节剂，功能丧失可能参与恶性肿瘤的侵袭和转移。原始或经典粘附素具有高度保守的结构域结构，通常包括5个细胞外保守的重复氨基酸序列（钙黏着蛋白重复序列）。

▼ 基因结构
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Katoh和Katoh（2006）在FAT1基因的5个启动子区域内鉴定了TCF / LEF（见LEF1; 153245）结合位点。

▼ 测绘
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Dunne等（1995）通过同位素原位杂交将FAT1基因定位于染色体4q34-q35。

通过基因组序列分析，Katoh和Katoh（2006）将FAT1基因定位到4q35.2染色体上，并与MTNR1A基因连接（600665）。4号染色体上的FAT1-MTNR1A位点与11号染色体上的FAT3（612483）-MTNR1B（600804）位点是同源的。

▼ 基因功能
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非典型钙粘蛋白脂肪可作为调节生长，基因表达和平面细胞极性的信号通路的受体。果蝇的遗传学研究确定“四联”（Fj）基因（612206）是脂肪信号的调节剂。石川等（2008年）表明，四联编码一种蛋白激酶，该蛋白激酶可使Fat及其跨膜配体Dachsous的细胞外钙粘着蛋白域内的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化（见603057）。高尔基体中的四联功能，是第一个分子定义的激酶，可磷酸化注定在细胞外的蛋白质结构域。四接头内的酸性序列基序（Asp-Asn-Glu）对于其体外激酶活性和体内生物学活性至关重要。石川等（2008年）得出的结论是，四联体通过使脂肪和Dachsous的钙粘着蛋白域通过高尔基体时磷酸化来调节脂肪信号传导。

曹等（2016年）证明非典型的Fat1钙黏着蛋白作为线粒体呼吸的分子“制动器”，可调节动脉损伤后血管平滑肌细胞（SMC）的增殖。Fat1的片段积聚在SMC线粒体中，并且Fat1的胞内域与多种线粒体蛋白相互作用，包括与内部线粒体膜相关的关键因子。缺少Fat1（Fat1KO）的SMC增长更快，消耗更多的氧气来生产ATP，并且含有更多的天冬氨酸。值得注意的是，在Fat1KO细胞中，仅定位于线粒体的修饰的Fat1胞内域表达在很大程度上使耗氧量正常化，并且可以通过抑制线粒体呼吸来抑制这些细胞的生长优势，这表明Fat1介导的生长控制机制是线粒体固有的。与此想法一致，Fat1物种与多种呼吸道复合物相关，而Fat1缺失既增加了复合物I和II的活性，又促进了含复合物I的超复合物的形成。在体内，Fat1在受伤害的人和小鼠动脉中表达，小鼠中SMC Fat1的失活增强了对血管损伤的反应，内侧增生和新内膜生长显着增加，并显示了较高的SMC线粒体呼吸作用。曹等（2016）得出的结论是，他们的研究表明，Fat1控制线粒体活性以抑制血管损伤引起的修复性增殖状态下的细胞生长。

使用酵母2杂交筛选和缺失分析，de Bock等（2017）显示SH3RF1（618642）通过其2个N端SH3结构域与FAT1相互作用。敲低人乳腺癌细胞中的SH3RF1会导致FAT1蛋白水平显着上调并增加FAT1在细胞表面的表达，而全长FAT1加工成其裂解形式没有明显变化。相反，SH3RF1的过度表达导致FAT1蛋白水平降低了30％。缺失分析表明SH3RF1的RING域对于调节FAT1水平至关重要。进一步的分析表明，SH3RF1不能调节FAT1的裂解或影响FAT1蛋白质更新的速率。

▼ 分子遗传学
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癌症中的体细胞FAT1突变

莫里斯等（2013）报道了胶质母细胞瘤（39例中的8例； 20.5％），大肠癌（39例中的3例； 7.7％）和头颈癌（60例中的4例； 6.7％）中FAT1的复发性体细胞突变。FAT1编码一种钙粘蛋白样蛋白，该蛋白能够通过结合β-catenin（116806）并拮抗其核定位来有效抑制癌细胞在体外和体内的生长。因此，通过突变使FAT1失活会促进Wnt信号传导和肿瘤发生，并影响患者生存。莫里斯等（2013年）得出的结论是，数据强烈指出FAT1是驱动染色体4q35缺失的抑癌基因，染色体4q35是癌症中普遍存在的缺失区域。FAT1功能丧失是致癌过程中的常见事件。

关联待确认

关于肾病综合征（参见，例如，NPHS1，256300）和FAT1基因的变异之间的可能关联，参见600976.0001。

Puppo等（2015年）在49位无亲缘关系不明的日本患者中，有10位在FAT1基因中发现了杂合的错义变体，这些患者的神经肌肉表型类似于面肩肱肱肌营养不良（见FSHD1，158900）。没有患者在D4Z4区发生收缩或甲基化不足（见606009），表明他们在4q35区没有表观遗传学变化，并且SMCHD1基因没有变异（614982））。在dbSNP（内部版本137）数据库中注释了10个变体中的七个。尽管所有变体都是错义的，但预计所有变体都会影响FAT1基因的剪接，可能导致功能异常的蛋白质。但是，只有4个变体可以在体外进行测试，并被证明会导致异常的切片。研究结果表明，有缺陷的FAT1可能与FSHD样表型有关。Puppo等（2015年）基于Caruso等人的发现，选择FAT1作为候选基因（2013年），亚型的Fat1小鼠具有FSHD样表型（请参见动物模型）。Caruso等（2013年）表明，小鼠Fat1通过调节胚胎发育过程中成肌细胞迁移的极性来参与肌肉模式。

▼ 动物模型
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Ciani等（2003年）发现，Fat1-null小鼠表现出围生期致死性，最有可能是由于肾小球裂隙连接的丧失和肾小球上皮足突融合引起的肾衰竭。肾脏组织学正常，在电子显微镜下可见缺陷。相反，在小鼠皮肤和肺中的上皮细胞间粘附复合物在电子显微镜下是正常的。一小部分突变小鼠还表现出前脑发育缺陷，包括全脑性前眼畸形，以及眼发育包括小眼症，具有凋亡迹象。Ciani等人在研究的两个组织（皮肤和中枢神经系统）中均未发现增殖异常（2003年）可以得出结论，作为肿瘤抑制基因的果蝇fat1与椎骨Fat1在功能上存在显着差异。

Caruso等（2013年）发现，纯合的亚型Fat1等位基因小鼠表现出视网膜血管病变，多囊肾特征和体位异常，包括肩cap骨翼和后凸畸形，而没有骨骼异常。一些骨骼肌，包括斜方肌，菱形，大胸大肌，背阔肌和最大皮肤，显示出坏死和炎性浸润。其中一部分显示神经肌肉接头断裂。突变的胚胎显示出分散的肌细胞，异位肌，并且在最大的皮肤中肌纤维密度降低。Caruso等（2013）假设FAT1在确定成肌细胞迁移的极性中起作用。

Gee等（2016年）发现，具有足细胞特异性Fat1缺失的小鼠没有表现出胚胎致死性，并且肾脏组织学正常。但是，电子显微镜显示立方足细胞存留，足突宽大和裂隙膜异常。成年突变小鼠发展为进行性蛋白尿，局灶性节段性肾小球硬化和肾小管间质性肾病。斑马鱼胚胎中fat1的Morpholino抑制导致24％的动物发生前肾囊肿。rac1（602048）和cdc42（116952）的激活减轻了缺陷。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001各种未知的意义
FAT1，4-BP DEL，NT3093
由于尚未确认该变体对肾病综合征的贡献（参见，例如，NPHS1、256300），因此将该变体分类为未知重要性的变体。

Gee等人在一个15岁的土耳其男孩（患者A4623）中出生，该男孩是近亲父母，患有类固醇抵抗性肾病综合征（SRNS）（2016）在FAT1基因的外显子2中鉴定出纯合的4 bp缺失（c.3093_3096del），导致移码和过早终止（Pro1032CysfsTer11）。该变体是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合而发现的，并已通过Sanger测序证实，与家族中的疾病隔离开来，在dbSNP（内部版本137）或外显子组变体服务器数据库中找不到。患者还携带PIDD（605247）和DZIP1（608671）的罕见变体）基因。排除了27个已知SRNS基因的突变。除具有血尿和肾小管扩张的肾病综合征外，患者在脑部影像学检查中还存在智力残疾，肢体肥大，肺动脉狭窄，早泄和维尔乔-罗宾氏空间。肾活检显示肾小球足细胞足突，肾小管间质浸润和不规则的肾小管基底膜消失。与对照组相比，患者的成纤维细胞显示不存在FAT1蛋白，迁移率降低。击倒分化足细胞中FAT1的迁移率同样降低，这与活性RAC1（602048）和CDC42（116952）降低有关。），暗示RHO GTPase信号传导中的缺陷。因此，通过激活RAC1 / CDC42可部分挽救患者成纤维细胞和足细胞的迁移缺陷。突变的成纤维细胞和FAT1沉默的足细胞也显示受损的细胞粘附。