WASP 肌节蛋白成核促进因子; WAS

• WAS GENE
• WAS PROTEIN; WASP

HGNC 批准的基因符号：WAS

细胞遗传学定位：Xp11.23 基因组坐标（GRCh38）：X:48,683,752-48,691,426（来自 NCBI）

▼ Wiskott-Aldrich 综合征（WAS; 301000） 的克隆和表达

研究导致了 WAS 基因的表征和定位。为了分离 WAS 基因，Derry 等人（1994） 使用了一种定位克隆策略，涉及在关键 WAS 区域 Xp11.23-p11.22 中构建克隆重叠群，以标记 DXS255 和 TIMP 为界。对几个候选 cDNA 的评估导致鉴定了一个序列，该序列的表达仅限于淋巴细胞和巨核细胞谱系，并且在 Wiskott-Aldrich 综合征患者中发生了改变。德里等人（1994）将该基因称为 WASP，并表明它编码一种 501 个氨基酸的富含脯氨酸的蛋白质。在勘误表中，德里等人（1994）指出WASP含有502个氨基酸。

德里等人（1995） 分离并测序了小鼠黄蜂基因。发现预测的氨基酸序列与人类 WASP 序列有 86% 的同一性。小鼠基因在胸腺和脾脏中表达为约 2.4 kb 的 mRNA。

▼ 基因结构

Kwan 等人（1995）更新了WAS基因的编码和基因组序列，报道它有12个外显子。

德里等人（1995） 发现小鼠 Wasp 基因的一个显着特征是扩展的多态性 GGA 三核苷酸重复序列，编码多聚甘氨酸，并且在不同的小鼠品系中具有 15 至 17 个三联体。小鼠基因的基因组结构在外显子/内含子位置和内含子长度方面与人类基因组结构非常相似。

▼

通过定位克隆在染色体 Xp11.23-p11.22 的关键 Wiskott-Aldrich 综合征区域进行定位，Derry 等人（1994） 鉴定了 WAS 基因。

Derry 等人进行的染色体作图和种间回交（1995） 将小鼠 Wasp 基因座置于小鼠 X 染色体着丝粒附近，与 Gata1（305371）、Tcfe3（314310） 和 'scurfy'（sf） 密不可分。

▼ 基因功能

Stewart 等人（1996）在Western免疫印迹中使用单克隆抗WASP抗体表明WASP存在于正常人外周血单核细胞、血小板、T淋巴细胞、非T淋巴细胞和单核细胞的细胞质中而不是细胞核部分中。WASP 存在于 WAS 患者的 4 个 EBV 转化细胞系中的 2 个中。Stewart 等人认为未能在细胞核中找到 WASP（1996）它不是转录因子。

西蒙斯等人（1996） 报道 Wiskott-Aldrich 蛋白具有 GTPase 结合位点，并且它与激活的 CDC42（116952）（Rho 样 GTPase 家族的成员）特异性相互作用。他们指出，WASP 定位于细胞质中富含聚合肌节蛋白的簇中。他们提出 WASP 提供了 CDC42 和肌节蛋白细胞骨架之间的联系。

患有 WAS 的男性 T 淋巴细胞表现出肌节蛋白细胞骨架的严重紊乱，表明 WAS 蛋白可能调节其组织。科鲁里等人（1996） 还表明 WAS 蛋白以 GTP 依赖性方式与 CDC42 相互作用。在细胞裂解物、瞬时转染以及纯化的重组蛋白中检测到这种相互作用。来自 3 个不相关的受影响雄性的不同突变 WAS 蛋白保留了与 Cdc42 相互作用的能力，但这些突变体中 WAS 蛋白的表达水平仅为正常的 2% 至 5%。这些数据向 Kolluri 等人提出了建议（1996）WAS 蛋白可能作为 Cdc42 下游的信号转导接头发挥作用，并且在受影响的男性中，细胞骨架异常可能是由 Cdc42 信号传导缺陷引起的。

CDC42可以通过激活WASP家族成员来调节肌节蛋白细胞骨架。激活可解除 GTP 酶结合域和 WASP 蛋白 C 末端区域之间的自抑制接触。金等人（2000） 报道了 WASP GTP 酶结合域的自抑制结构，该结构可以由 C 端区域或有机共溶剂诱导。在自抑制复合物中，与 GTP 酶结合域的分子内相互作用会遮挡调节 Arp2/3 肌节蛋白成核复合物的 C 末端残基（参见 604221）。CDC42 与 GTP 酶结合域的结合会引起显着的构象变化，从而导致疏水核心的破坏和 C 末端的释放，从而使其能够与肌节蛋白调节机制相互作用。

Marchand 等人使用荧光各向异性分析（2001） 表明，有效的肌节蛋白成核需要将肌节蛋白单体募集到 ARP2/3 复合物中，并需要随后的激活步骤。该途径的初始步骤涉及 WASP/SCAR（605035） 蛋白的 WA 结构域的结合，该结构域由与肌节蛋白单体结合的 WH2 基序（W） 和与 ARP2/3 复合物结合的酸性尾部（A） 组成。肌节蛋白丝似乎通过增强 WA 与 ARP2/3 复合物的结合并有利于形成生产性细胞核来刺激成核。

WAS 是由 WAS 蛋白突变引起的，导致肌节蛋白聚合缺陷。尽管许多造血细胞的功能需要WAS蛋白，但该分子在自然杀伤（NK）细胞中的具体表达和功能尚不清楚。奥兰治等人（2002）报道WAS患者外周血NK细胞的百分比增加，并且来自2名WAS蛋白突变患者的新鲜富集NK细胞具有缺陷的细胞溶解功能。在正常 NK 细胞中，WAS 蛋白表达并定位于丝状肌节蛋白（F-肌节蛋白） 激活的免疫突触。Perforin-1（170280） 也定位于 NK 细胞激活免疫突触，但频率低于 F-肌节蛋白和 WAS 蛋白。经肌节蛋白聚合抑制剂细胞松弛素D处理的NK细胞，激活免疫突触处F-肌节蛋白和WAS蛋白的积累显着减少。WAS患者的NK细胞缺乏WAS蛋白表达，并且激活免疫突触处很少积累F-肌节蛋白。因此，WAS蛋白在NK细胞中具有重要的功能。在 WAS 蛋白突变的患者中，由此产生的 NK 细胞缺陷可能会导致他们的疾病。

导致 WAS 的错义突变主要对应到 WASP 的启用（609061）/VASP（601703） 同源 1（EVH1） 结构域。该结构域也存在于 N-WASP（WASL; 605056） 中，与肽和磷脂结合有关。沃尔克曼等人（2002）表明N-WASP EVH1结构域不结合磷脂酰肌醇4,5-二磷酸，但它确实特异性结合来自WASP相互作用蛋白的25个残基基序（WIP；602357）。该复合物的核磁共振（NMR） 结构揭示了一种新颖的识别机制，其中比典型 EVH1 配体长得多的 WIP 配体包裹在该结构域周围，接触狭窄但延伸的表面。作者得出的结论是，这种识别机制可能为理解导致 WAS 的突变的影响提供基础。

笹原等人（2002） 表明接头蛋白 CRKL（602007） 直接与 WIP 结合，并且在 T 细胞受体连接后，CRKL-WIP-WASP 复合物被 ZAP70（176947） 募集至脂筏和免疫突触。

Scott 等人使用质谱分析（2002） 在人单核细胞系中鉴定出 HCK 的 SH3 结构域的 25 个潜在结合伴侣（142370）。对纯化蛋白质和完整细胞的分析证实了与 WIP、WASP 和 ELMO1（606420） 的相互作用。斯科特等人（2002） 得出结论，WIP、WASP 和 ELMO1 可能是 HCK 的激活剂或效应剂。

X-失活状态

温格勒等人（1995） 指出，X 连锁无丙种球蛋白血症（300755） 基因的专性女性携带者仅在 B 淋巴细胞中表现出非随机 X 染色体失活，而 X 连锁严重联合免疫缺陷（XSCID） 基因的专性女性携带者在 T 和 B 淋巴细胞以及自然杀伤细胞中表现出非随机 X 染色体失活。然而，根据信息丰富的女性中非随机 X 染色体失活和 G6PD 等位基因分离的标准来判断，通常，在 WAS 专性携带者中，血液的所有有形成分似乎都受到影响。温格勒等人（1995）证明通过单采术从WAS专性携带者收集的CD34+造血祖细胞表现出非随机失活。

帕罗里尼等人（1998） 报道了一名 8 岁女孩的 X 连锁 WAS。她的父系 X 染色体上有一个零星突变，从 glu133 突变为 lys，但在血液和颊粘膜中，母体 X 染色体都存在非随机 X 失活。她的母亲和外祖母也有非随机的 X 失活，这向作者表明 XIST（314670） 或参与 X 失活过程的其他一些基因可能存在缺陷。Puck 和 Willard（1998） 参考 Parolini 等人的论文评论了患有 X 连锁疾病的女性中 X 失活的问题（1998）。

评论

Snapper 和 Rosen（1999） 回顾了 WASP 在信号传导和细胞骨架组织中的作用。

▼ 生化特征

程等人（2008） 表明，大肠杆菌 EspFU 蛋白与 WASP 蛋白中的自抑制 GTP 酶结合结构域结合，并将其从具有活性的 VCA 结构域（用于维普林同源性、中央疏水性和酸性区域）中取代。这种相互作用可能在体外激活 WASP 和神经 WASP，并诱导细胞中的局部肌节蛋白组装。在 GBD-EspFU 复合物的溶液结构中，EspFU 形成结合 GBD 的两亲螺旋，模拟自抑制 WASP 中 VCA 结构域的相互作用。因此，EspFU 通过直接竞争 GBD 上的 VCA 结合位点来激活 WASP。该机制与真核激活剂 Cdc42（116952） 和 SH2 结构域所使用的机制不同，后者会全局破坏 GBD 折叠的稳定性以释放 VCA。程等人（2008） 表明 WASP 蛋白机制的多样性与其他多模块系统不同，可能是由于孤立的 GBD 和 VCA 元件本质上非结构化的性质造成的。GBD 复合物与 EspFU 和 Cdc42/SH2 的结构不相容性，加上高亲和力的 EspFU 结合，使肠出血性大肠杆菌能够有效劫持真核细胞骨架机制。

▼ 分子遗传学

在 Wiskott-Aldrich 综合征、X 连锁血小板减少症（313900） 和 X 连锁严重先天性中性粒细胞减少症（SCNX; 300299） 患者中发现了 WAS 基因突变。

德里等人（1994） 发现 WAS 基因在 2 名无关的 Wiskott-Aldrich 综合征患者中不表达，其中 1 名患者有单碱基缺失，导致移码和翻译过早终止（300392.0001）。另外两名患者被确定患有点突变，将相同的精氨酸残基改变为组氨酸或亮氨酸（300392.0002-300392.0003）。

Kwan 等人在 Wiskott-Aldrich 综合征患者中（1995） 在 WAS 基因中发现了 11 个额外的突变，涉及单碱基变化、小缺失和插入。他们总共列出了 12 个突变，位于 6 个不同的外显子中。

科鲁里等人（1995） 使用 PCR-SSCP 分析对 19 名无血缘关系的男孩进行了 WAS 基因突变筛查，这些男孩被诊断​​为经典或减弱的 WAS 或孤立性血小板减少症。所有 19 名患者均存在 WAS 突变，每种突变均定位于基因的前 3 个或末端 3 个外显子，并且大多数突变在每个病例中都是独特的。然而，在 1 名患有严重 WAS 的男孩中发现了 arg86-to-his 突变（300392.0003），在 2 名患有严重 WAS 的男孩和 1 名仅表现为血小板减少症的男孩中发现了 arg86-to-cys 突变。虽然在孤立的血小板减少症患者中发现的 3 个突变使阅读框保持完整，但在严重和减毒 WAS 患者中检测到的大约一半的基因改变导致了移码和过早翻译终止。

辛德尔豪尔等人（1996） 在对 19 个患有 WAS 和 X 连锁血小板减少症的德国、瑞士和土耳其血统家庭进行突变分析过程中发现了 7 个新突变和 10 个已知突变。他们注意到前 4 个外显子中错义突变的惊人聚集，与无义突变的随机分布形成鲜明对比。超过 85% 的已知错义突变位于 WAS 基因产物的氨基末端；该区域在密码子 86 处包含突变热点（参见 300392.0002 和 300392.0003）；本研究中观察到了R86C、R86H和R86P，并且在2个不相关的家系中发现了R86H。

Stewart 等人报告的 WAS 患者的序列研究（1996）显示了在核苷酸位置155处的C到G的颠换，导致在密码子41处精氨酸到甘氨酸的取代；在第二名患者中，核苷酸 1016 之后的 C 插入产生移码，导致密码子 328、329、331 和 332 处的氨基酸替换。在核苷酸 1029 之后删除 G 使阅读框恢复正常。

Thompson 等人在一项针对 16 名 WAS 患者和 4 名 X 连锁血小板减少症患者的研究中（1999） 鉴定出 14 种不同的突变，其中包括 7 种新的基因缺陷。菲拉特等人（2001） 使用单链构象分析（SSCA） 和测序在 14 个不相关的西班牙家族中筛选 WASP 基因突变，其中 19 名受影响个体表现出不同的 WAS 表型。鉴定出 13 个突变（包括 9 个错义突变）。错义突变优先位于蛋白质的 N 端部分（外显子 2 和 4），而无义突变和移码突变则位于 C 端区域（外显子 10 和 11）。

维拉等人（1995） 证明 WAS 基因突变可导致 X 连锁血小板减少症，其特征是血小板减少症伴小尺寸血小板，这是一个孤立的发现。为什么一些突变仅损害巨核细胞谱系而对淋巴谱系没有明显影响尚不清楚。德圣巴西尔等人（1996） 还在 2 个有孤立性 X 连锁血小板减少症病史的无关家族中发现了 WAS 基因外显子 2 的单点突变。

德夫里恩特等人（2001） 证明 WASP 的组成型激活突变可导致 X 连锁严重先天性中性粒细胞减少症；参见 300392.0012。

多布斯等人（2007） 在患有 WAS 的表亲中发现了 2 个不同但连续的单碱基对缺失（分别为 300392.0022 和 300392.0023）。外祖母被发现是缺失的嵌合体，这两种缺失都发生在未受影响的外曾祖父的单倍型上，与雄配子中的双色单体突变一致。

安克利夫等人（2006） 分析了 14 名患有严重先天性中性粒细胞减少症的男孩的 WAS 基因，这些男孩的 ELA2（ELANE; 130130） 基因突变呈阴性，其中 8 名患有典型的 SCN，6 名除了中性粒细胞减少症外还存在骨髓增生异常和/或免疫异常的证据，并在 2 个先证者中发现了 2 种不同的突变（S272P, 300392.0024; I294T, 300392.0025，分别）。

贝尔等人。Cryan 等人（2008） 分析了一个大型爱尔兰亲属分离 X 连锁先天性中性粒细胞减少症的 60 名成员的 WAS 基因，最初由 Cryan 等人报道（1988），并在 10 名受影响的男性和 8 名女性携带者中发现了 I294T 突变。

汉布莱特·男爵等人（2007） 发现一名有复发性自身免疫性溶血性贫血病史的 WAS 患者，其 WASP 具有自发回复突变。之前的研究已经发现 WASP 中的单核苷酸缺失会导致移码、过早终止密码子和 WASP 表达缺失。使用外周血淋巴细胞和新衍生的 T 细胞系进行的重复遗传学研究揭示了在同一基因组位点处的单核苷酸插入，恢复了正常的 ORF 和 WASP 表达。这种逆转与 WASP 阳性/CD4（186940） 阳性/FOXP3（300292） 阳性调节性 T 细胞（Treg） 相对百分比的增加以及红细胞计数稳定和类固醇治疗减少所体现的临床改善有关。汉布莱特·男爵等人。

▼ 基因型/表型相关性

德里等人（1995） 描述了另外 12 个不相关家族的新突变谱：错义、无义和移码突变，涉及基因 12 个外显子中的 8 个。产生过早终止密码子的两个突变与 Northern 印迹中缺乏可检测到的 mRNA 有关。在先天性血小板减少症且无临床明显免疫缺陷的患者中发现了四种氨基酸替代。来自 WAS 患者的 T 细胞系含有 2 个孤立的 DNA 改变、患者外周血淋巴细胞中也存在的结构性移码突变，以及该细胞系特有的补偿性剪接位点突变。尽管来自未转化细胞的 RNA 无法用于分析，Derry 等人（1995） 提出剪接位点突变在 HTLV-1 转化过程中被引入 T 细胞，然后在培养物扩增过程中进行选择。选择假说意味着产生了缺乏外显子 8 的 14 个氨基酸的突变蛋白，并将生长优势传递给携带它的细胞。支持这一想法的是观察到女性 WAS 携带者循环淋巴细胞的非随机 X 失活，这是由于选择了具有正常 X 染色体活性的细胞。WAS 基因前 2 个外显子中的位点似乎是突变的热点；Kolluri 等人研究了 31 个无关家庭中的 20 个（1995）和德里等人（1995） 外显子 1 或外显子 2 发生突变。选择假说意味着产生了缺乏外显子 8 的 14 个氨基酸的突变蛋白，并将生长优势传递给携带它的细胞。支持这一想法的是观察到女性 WAS 携带者循环淋巴细胞的非随机 X 失活，这是由于选择了具有正常 X 染色体活性的细胞。WAS 基因前 2 个外显子中的位点似乎是突变的热点；Kolluri 等人研究了 31 个无关家庭中的 20 个（1995）和德里等人（1995） 外显子 1 或外显子 2 发生突变。选择假说意味着产生了缺乏外显子 8 的 14 个氨基酸的突变蛋白，并将生长优势传递给携带它的细胞。支持这一想法的是观察到女性 WAS 携带者循环淋巴细胞的非随机 X 失活，这是由于选择了具有正常 X 染色体活性的细胞。WAS 基因前 2 个外显子中的位点似乎是突变的热点；Kolluri 等人研究了 31 个无关家庭中的 20 个（1995）和德里等人（1995） 外显子 1 或外显子 2 发生突变。WAS 基因前 2 个外显子中的位点似乎是突变的热点；Kolluri 等人研究了 31 个无关家庭中的 20 个（1995）和德里等人（1995） 外显子 1 或外显子 2 发生突变。WAS 基因前 2 个外显子中的位点似乎是突变的热点；Kolluri 等人研究了 31 个无关家庭中的 20 个（1995）和德里等人（1995） 外显子 1 或外显子 2 发生突变。

温格勒等人（1995） 在患有完全 Wiskott-Aldrich 综合征的患者中发现了 15 个 WAS 基因的新突变。这些突变涉及单个碱基对的变化，或小的插入或缺失，所有这些都会导致过早终止密码子、带有二级过早终止密码子的移码或剪接位点缺陷。朱等人（1995） 同样鉴定了分布在整个 WAS 基因中的 12 个独特突变。患有经典 WAS 的患者具有“更复杂”的突变，导致终止密码子、移码和提前终止。相比之下，4 名具有 X 连锁血小板减少症表型的无关患者具有影响外显子 2 的错义突变（3 例）和影响外显子 9 的剪接位点突变（1 例）。

辛德尔豪尔等人（1996） 在将已识别的突变与经典 WAS 表型的临床表现进行比较后，发现没有出现基因型/表型相关性。与其他类型的突变相比，轻微的病程（让人想起X连锁血小板减少症）或减弱的表型更常与错义相关。

格里尔等人（1996） 检查了 24 名 WAS 患者的基因型和表型，并将其与 WASP 基因的其他已知突变进行了比较。他们证明了 WASP 突变在该基因的 4 个最 N 末端外显子内聚集，并确定 arg86 是 WASP 突变最显着的热点。他们指出，错义突变在轻度 WAS 患者中很突出，同时指出错义突变也占严重 WAS 患者突变的很大一部分。格里尔等人（1996） 得出结论，WAS 的表型和基因型没有很好的相关性；根据 WASP 基因型无法可靠地预测表型结果。

勒马修等人（1999） 鉴定了 17 个 WASP 基因突变，其中 12 个是新的。所有错义突变均位于外显子 1 至 4 中。大多数无义、移码和剪接位点突变均在外显子 6 至 11 中发现。改变剪接位点的突变导致几种类型 mRNA 的合成，其中一小部分代表正常剪接产物。正常剪接转录本的存在与较温和的表型相关。当通过蛋白质印迹分析研究此类病例时，发现正常大小的 WASP 数量减少。在其他情况下，正常或突变 WASP 的数量与受影响个体的表型之间也发现了相关性。在 2 名严重 Wiskott-Aldrich 综合征患者中未检测到蛋白质。在 2 名 X 连锁血小板减少症患者中发现，正常大小的 WASP 水平降低，但存在错义突变。勒马修等人（1999） 得出结论，DNA 水平的突变分析不足以预测临床病程，需要转录本和蛋白质水平的研究才能更好地评估。

和田等人（2001） 提供的证据表明，Wiskott-Aldrich 综合征患者的 WAS 基因发生体内逆转，导致体细胞嵌合。该突变是 6 bp 插入（ACGAGG；300392.0008），它消除了 WAS 蛋白的表达。大多数患者的 T 淋巴细胞表达几乎正常水平的 WAS 蛋白。发现这些淋巴细胞缺乏有害突变，并在体内表现出选择性生长优势。对突变位点周围序列的分析表明，6 bp 插入是在相同 6 个核苷酸的串联重复之后进行的。这些发现强烈表明 DNA 聚合酶滑移是该家族中原始种系插入突变的原因，并且相同的机制导致先证者的 T 细胞祖细胞之一中的缺失，

和田等人（2004） 描述了来自 Wada 等人报道的具有回复性 T 细胞淋巴细胞的男性同一家族的另外 2 名患者（2001）。第一个冷冻保存的患者的白细胞中发现了体细胞嵌合现象，当时他 22 ，也就是他因肾衰竭死亡的 11 年前。第二名患者在报告时 16 ，具有中等临床表型，并在 14 岁后出现回复细胞。T淋巴细胞表现出体内选择性优势。这些结果支持 DNA 聚合酶滑移是一种常见的潜在机制，并表明 T 细胞嵌合体可能在 WAS 中具有不同的临床效果。和田等人（2004） 指出先前曾报道过具有回复嵌合体的同胞（Wada 等人, 2003; Waisfisz 等人, 1999）,

博兹图格等人（2008） 报道了 2 名乌克兰兄弟，年龄分别为 3 岁和 4 ，由于截短突变和多个不同的第二位点突变的体细胞嵌合而患有 WAS。外周血细胞的流式细胞术分析显示，每位患者都有因截短突变而产生的 WAS 阴性细胞和表达第二位点错义 WAS 突变的 WAS 阳性细胞子集。第二位点突变导致产生改变的但可能具有功能的蛋白质。两名患者的所有第二位点突变均发生在发生截短突变的同一核苷酸三联体中。随着时间的推移，两个男孩的出血素质和湿疹都有所减少，血小板计数也趋于正常化。博兹图格等人。

杜等人（2006） 描述了一名 15 岁 WAS 患者由于起始密码子的二次突变而出现体细胞嵌合现象。该患者的 WASP 基因中存在种系单碱基缺失（11delG；300392.0019），导致移码和蛋白质表达废除。随后，一小部分 T 细胞和自然杀伤（NK） 细胞表达较小的 WASP，该 WASP 与其细胞伙伴 WASP 相互作用蛋白（WASPIP；602357） 结合。发现 T 细胞和 NK 细胞的起始密码子有一个额外的突变（1A-T; 300392.0020）。结果强烈表明，较小的 WASP 是从原始突变下游的第二个 ATG 翻译而来，不仅是 T 细胞，而且携带第二个突变的 NK 细胞也比 WASP 阴性细胞获得了生长优势。

今井等人（2004） 对 50 名日本患者的 WASP 基因突变进行了表征，并分析了每位患者的临床表型和病程。所有具有错义突变的患者均为WASP阳性，即显示存在WASP蛋白；相反，具有无义突变、大缺失、小缺失和小插入的患者是WASP阴性。存在剪接异常的患者要么是 WASP 阳性，要么是 WASP 阴性。每个患者的临床表型与 WASP 的存在或不存在相关。WASP 表达缺乏与细菌、病毒、真菌和卡氏肺囊虫感染的易感性以及严重湿疹、肠出血、颅内出血死亡和恶性肿瘤有关。

▼ 动物模型

Derry 等人（1995） 指出黄蜂可能是参与“皮屑病”的候选者，“皮屑病”是一种 T 细胞介导的小鼠致命性淋巴网状疾病，此前曾被认为是 Wiskott-Aldrich 综合征的小鼠同源物（Lyon 等人，1990）。对 sf 组织样本的 Northern 分析表明，肝脏和皮肤中存在黄蜂 mRNA，可能是淋巴细胞浸润的结果，但未发现 mRNA 的数量或大小存在异常。

斯内珀等人（1998） 发现 Wasp -/- 小鼠具有正常的淋巴细胞发育和 Ig 水平，并对 T 依赖性和非依赖性抗原反应良好。然而，他们的外周血淋巴细胞和血小板数量减少，并发展为慢性结肠炎。Wasp -/- T 细胞对抗 Cd3e（186830） 刺激的反应受损，而 Wasp -/- B 细胞对抗 Ig 反应正常。

汉布莱特·男爵等人（2007） 发现 Wasp -/- 小鼠产生了早发性、高滴度的自身抗体。Wasp -/- Tregs 未能在体内有效竞争，并且无法维持 Treg -/- 小鼠的免疫耐受性。流式细胞术分析表明，Wasp -/- Tregs 中进入非淋巴组织所必需的粘附分子和趋化因子受体的表达减少，表明外周 Treg 激活存在缺陷。汉布莱特·男爵等人（2007） 得出的结论是，Tregs 适应性的改变可以解释 WAS 的自身免疫特征。

马兰戈尼等人（2007） 发现黄蜂 -/- 天然 Tregs（nTreg） 在免疫小鼠中移植效果较差，无法增殖或产生 Tgfb（190180）。Wasp -/- nTregs 还表现出针对野生型或 Wasp -/- 效应 T 细胞的抑制细胞功能降低。WAS 患者的人类 nTregs 显示出相似的表型。马兰戈尼等人（2007）提出WASP在nTregs的激活和抑制功能中发挥重要作用，并且nTregs的功能障碍或不正确的定位可能导致WAS患者的自身免疫。

美拉德等人（2007） 证明 Wasp -/- 小鼠胸腺和外周器官中的 nTreg 数量减少。Wasp -/- nTregs 未能在体内防止结肠炎的发展，并且在过继转移至野生型受体小鼠中后未能归巢于肠系膜粘膜和外周部位。Wasp -/- nTregs 在体外具有降低的抑制功能，可以通过与 Il2（147680） 预孵育和抗原受体激活来恢复，并且它们在 Il10（124092） 分泌方面存在缺陷。美拉德等人（2007） 得出结论，WASP 对于 nTreg 功能至关重要，并且 nTreg 功能障碍涉及与 WASP 缺陷相关的自身免疫。

Cotta-de-Almeida 等人使用 2 种不同的基因靶向方法（2007） 生成了同时缺乏 Wasp 和 N-Wasp 的小鼠 T 淋巴细胞。这些双敲除 T 细胞与野生型 T 细胞无法区分，但双敲除小鼠中 T 细胞的发育发生了显着改变。流式细胞术分析表明双敲除小鼠胸腺细胞和外周 T 细胞数量减少。科塔-德-阿尔梅达等人（2007）发现Wasp和N-Wasp的联合活性对于Cd4/Cd8双阴性胸腺细胞向Cd4/Cd8双阳性胸腺细胞的转变非常重要。此外，双基因敲除小鼠胸腺中单阳性 T 细胞的迁移减少。科塔-德-阿尔梅达等人（2007） 得出结论，WASP 在外周 T 细胞功能中具有独特的作用，

韦斯特伯格等人（2010） 创造了小鼠 Wasp 基因突变的小鼠，该突变对应于人类 leu270-to-pro（L270P; 300392.0012） 和 ile294-to-thr（I294T; 300392.0025） 突变，导致 X 连锁中性粒细胞减少症（SCNX; 300299）。这些突变通过诱导聚合肌节蛋白显着增加、细胞扩散减少以及与基因组不稳定性增加相关的细胞凋亡增加来干扰正常淋巴细胞活化。

▼ 等位基因变异体（25 个选定示例）：

.0001 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，1-BP DEL，211T
在一名 Wiskott-Aldrich 综合征患者（WAS；301000） 中，Northern 印迹分析缺乏 WAS 的可见转录本，Derry 等人（1994） 发现核苷酸位置 211 处胸腺嘧啶缺失。这一变化打断了预测的开放解读码组，并导致下游 16 个密码子处出现终止信号。

.0002 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，ARG86LEU
对于一名 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS；301000） 患者，Derry 等人（1994） 发现了 G 到 T 的颠换，将密码子 86 从精氨酸变为亮氨酸。在母亲和外祖母中发现了这种突变。

.0003 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，ARG86HIS
在一名 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS; 301000） 患者中，与 arg86-to-leu 突变（300392.0002） 患者无关，Derry 等人（1994） 在核苷酸 291 处发现了 G 到 A 的转变，将相同的精氨酸变成了组氨酸。患者的母亲和外祖母的突变等位基因是杂合的。在一种情况下，正常密码子 CGC 被更改为 CTC（leu）；在另一个例子中，它被更改为CAC（他的）。

辛德尔豪尔等人（1996） 在一个瑞士大家庭中发现一种疾病的表达差异极大，其中 5 名受影响的男性患有 R86H 突变。其中 1 例在婴儿期死于感染，2 例被诊断为具有典型的 WAS 表型。相比之下，两兄弟的表型较轻，能够存活到成年并有了自己的孩子。

.0004 血小板减少症，X 连锁，1
WAS，ALA56VAL
在一名 7 岁男孩中，3 个月时诊断出患有血小板减少症并伴有小尺寸血小板（THC1；313900），Villa 等人（1995） 在外显子 2 的核苷酸 201 处发现了 C 到 T 的转变，预计这会导致密码子 56 处的丙氨酸被缬氨酸取代。该患者从未表现出湿疹或感染易感性增加。在母亲的 1 个等位基因中发现了相同的突变。

.0005 血小板减少症，X 连锁，1
WAS，ALA236GLU
Villa 等人发现，一名 6 岁男孩有阴性家族史和血小板减少症伴小尺寸血小板（THC1; 313900），他在 5 个月大时出现瘀点（1995） 在外显子 7 的核苷酸 741 处发现了 C 到 G 的颠倒，预计会导致密码子 236 处的谷氨酸取代丙氨酸。母亲在 1 个等位基因中显示出相同的突变。该患者在 10 个月大时曾出现轻微且短暂的湿疹，但从未表现出对感染的易感性。

.0006 血小板减少症，X 连锁，1
WAS，1-BP INS，512C
一名 9 岁男孩在 6 个月大时出现瘀点，并被发现患有血小板减少症并伴有小尺寸血小板（THC1；313900），Villa 等人（1995） 在核苷酸 512 和 516（外显子 1 中）之间的一段 5 个胞嘧啶中发现了 C 插入。该插入导致密码子 160 之后的阅读框发生移位，导致核苷酸 535-537 处下游 8 个密码子过早终止。在母亲的 1 个等位基因中检测到相同的突变。该患者从未出现过湿疹，也没有表现出对感染的异常易感性。一个弟弟也受到了影响。

.0007 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，ARG34TER
Kwan 等人鉴定的 11 个新突变之一（1995） 在 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS; 301000） 患者中，外显子 1 发生 CGA 到 TGA 的转变，导致 arg34 到 ter 的转换。

.0008 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS、6-BP INS、NT434
Kwan 等人在 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS；301000） 患者中发现的 11 个突变之一（1995） 是在核苷酸 434 处插入 6 bp（ACGAGG），导致引入 2 个额外的氨基酸：asp 和 glu。突变发生在外显子4。

和田等人（2001）描述了由体内回复引起的这种突变的体细胞镶嵌现象的病例。该患者来自一个亲属，其中 4 个同胞中有 6 名男性患有 Wiskott-Aldrich 综合征（301000），而这些男性与女性携带者有联系。先证者在 10 个月大时患有脑炎，在 2 至 5 岁之间，他患有复发性瘀伤、湿疹和复发性中耳炎。5岁时，他的血小板计数被发现偏低。选择性脾切除术纠正了血小板数量和大小。脾切除后不久，他患上了肺炎球菌性脑膜炎。频繁的上呼吸道和/或耳部感染以及持续的湿疹一直持续到 12 岁时，患者因血管炎性皮疹、血小板减少症以及类似类风湿性关节炎并并发丙种球蛋白异常和肾炎的疾病而住院。同年，他患上肺炎球菌脑膜炎和败血症，并被成功治愈。一个月后，又发生肺炎球菌脑膜炎。16岁时，他患上了右乳突炎。从 20 多岁到 43 岁报告时，患者状况相对较好，抗生素治疗对鼻窦炎有反应。一位舅舅在出生后很早就出现了瘀点，并在 6 个月大时死亡。他的兄弟患有严重的 WAS 表型，包括血小板减少、感染、关节炎和血管炎，并于 33 岁时因肾衰竭去世。两个堂兄弟也有严重的 WAS 症状；其中一名 2.5 岁时死于肺出血，另一名 18 岁时死于淋巴瘤。和田等人（2001） 鉴定了先证者的 WAS 基因中的 ACGAGG 插入。他们记录了该患者的体细胞嵌合现象，该患者的大多数 T 淋巴细胞表达了接近正常水平的 WAS 蛋白，并且被发现缺乏有害突变。突变位点周围的序列显示，6 bp 插入是在相同 6 个核苷酸的串联重复之后进行的。这些发现强烈表明DNA聚合酶滑移是该家族中原始种系插入突变的原因，并且相同的机制导致先证者的T细胞祖细胞之一中的DNA聚合酶缺失，从而导致回复嵌合和临床治愈。突变位点周围的序列显示，6 bp 插入是在相同 6 个核苷酸的串联重复之后进行的。这些发现强烈表明DNA聚合酶滑移是该家族中原始种系插入突变的原因，并且相同的机制导致先证者的T细胞祖细胞之一中的DNA聚合酶缺失，从而导致回复嵌合和临床治愈。突变位点周围的序列显示，6 bp 插入是在相同 6 个核苷酸的串联重复之后进行的。这些发现强烈表明DNA聚合酶滑移是该家族中原始种系插入突变的原因，并且相同的机制导致先证者的T细胞祖细胞之一中的DNA聚合酶缺失，从而导致回复嵌合和临床治愈。

.0009 维斯科特-奥尔德里奇综合征，减毒
WAS，SER82PRO
除了一方面典型的 Wiskott-Aldrich 综合征和另一方面孤立性血小板减少症之外，一些 WAS 基因突变的患者患有非典型或减弱的 WAS（301000）。与典型的 WAS 患者相比，这些男孩在儿童时期仅表现出轻度至中重度出血素质，有轻度或无湿疹，并且没有严重反复感染的病史。与典型的 WAS 患者一样，WAS 减弱的男孩表现出不同的免疫异常表达，并且他们的 T 细胞缺乏对高碘酸盐丝裂原的增殖反应，这一发现显然仅限于 WAS 并可用于诊断（Siminovitch 等人，1995）。Kolluri 等人报道了其中一例减毒或非典型病例（1995） 男，27，自婴儿期起易瘀青、鼻衄、轻度湿疹，以及反复发作的肺炎。13岁起肾衰竭需要透析。23岁时，因颅内出血而进行了脾切除术。发现该患者携带核苷酸 278 的 T 到 C 转换，导致外显子 2 中的 Ser82 到 Pro 取代。

.0010 血小板减少症，X 连锁，1
WAS，THR45MET
De Saint Basile 等人（1996） 描述了一位来自 X 连锁血小板减少症家族的患者的新突变（THC1; 313900）。单链构象多态性分析显示外显子2产物显示异常迁移。168C-T转变产生了thr45到met的错义突变，但电荷没有变化。

何等人（2001） 在一个患有 X 连锁血小板减少症的叙利亚-黎巴嫩大家庭的受影响成员中发现了 thr45-to-met 突变。五名家庭成员接受了脾切除术，其血小板数量迅速且持续正常化。何等人（2001） 指出外显子 2 是与 XLT 和轻度 WAS 相关的突变最常见的位点，其中 168C-T 转换是最常见的。

.0011 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，1-BP DEL，1127G
Ariga 等人在一名 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS; 301000） 患者中（1998） 在 WASP 基因的外显子 10 中观察到 2 个突变。一种突变是第1099或1100位核苷酸的1个碱基插入（A）。另一种是第1127至1131位核苷酸的5个连续G的1个碱基缺失（G）。进一步研究发现，一些克隆仅含有插入突变，而患者的母亲和姐妹（均为携带者）也只有缺失突变。有人认为插入突变发生在血液祖细胞中，并且可能能够纠正遗传缺陷。先证者4岁时因颅内出血死亡；两名同样患有 Wiskott-Aldrich 综合征的哥哥分别在 10 个月和 47 个月大时去世。目前还不确定先证者的疾病是否因第二次突变而变得更轻。Hirschhorn 等人报道了腺苷脱氨酶缺乏症（102700.0026） 患者体内遗传突变自发恢复正常（1996）。

.0012 中性粒细胞减少症，严重先天性，X 连锁
WAS，LEU270PRO
在一个家族中，男性以 X 连锁隐性谱系模式（SCNX；300299）表现出严重先天性中性粒细胞减少症，并且 3 代 3 个同胞中有受影响的男性，Devriendt 等人（2001） 证明了 WASP 中的组成型激活突变：843T-C 转变导致 WAS 基因中 leu270 到 pro（L270P） 突变。

.0013 血小板减少症，X连锁，间歇性
WAS，PRO58ARG
诺塔兰吉洛等人（2002） 描述了 2 个家族，其中受影响的男性有间歇性血小板减少症（THC1; 313900） 病史，血小板体积持续减少，但没有其他主要临床特征，并携带 WASP 基因错义突变，允许大量蛋白质表达。这一观察结果拓宽了与 WASP 基因缺陷相关的临床表型范围，并表明无论血小板数量如何，都需要对血小板体积减少的男性进行分子分析。Notarangelo 等人报道的 1 个家庭（2002），指示病例是一名 7 岁男孩，他在 1 个月大时出现瘀点。他在婴儿期患有轻微且短暂的肘前湿疹。2岁时诊断出特发性血小板减少症。他仍然存在与血小板计数变异相关的间歇性瘀点和偶尔的鼻出血，但平均血小板体积始终较低。他4岁的弟弟和39岁的舅舅也有间歇性瘀点病史，但没有其他症状。在该家族中，在所有 3 名受影响的雄性中，在 WAS 基因的外显子 2 中发现了 207C-G 核苷酸取代，导致 pro58 变为 arg（P58R） 氨基酸变化。在两个男孩的母亲中检测到该突变的杂合性。在该家族中，在所有 3 名受影响的雄性中，在 WAS 基因的外显子 2 中发现了 207C-G 核苷酸取代，导致 pro58 变为 arg（P58R） 氨基酸变化。在两个男孩的母亲中检测到该突变的杂合性。在该家族中，在所有 3 名受影响的雄性中，在 WAS 基因的外显子 2 中发现了 207C-G 核苷酸取代，导致 pro58 变为 arg（P58R） 氨基酸变化。在两个男孩的母亲中检测到该突变的杂合性。

.0014 血小板减少症，X 连锁，间歇性
WAS，ILE481ASN
在 Notarangelo 等人报告的第二个患有间歇性血小板减少症的家庭中（WAS；313900）（2002），一名单身男性受到影响，他是一名 7 岁男孩，3 岁时出现瘀点和瘀伤。临床病史无明显湿疹和感染，免疫球蛋白正常。突变分析显示，WAS 基因的外显子 11 存在 1476T-A 点突变，导致 ile481 至 asn（I481N） 氨基酸替换。母亲被发现是这种突变的携带者。

.0015 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，15,800-BP DEL
卢茨基等人（2002） 描述了一位患有 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS; 301000） 的患者，其 Xp11.23 区域存在大量缺失。该缺失总计 15.8 kb，从 DXS1696 下游开始，涵盖 WASP 上游 13 kb，包括远端和近端启动子以及外显子 1 至 6。上游断点位于 Alu 元件中。26 bp 重组元件位于 5 素断点下游。位于 5-prime 断点上游的 16-bp 序列与跨越内含子 6 中 3-prime 断点的序列具有密切的同源性。来源不明的七核苷酸 CAGGGGG 连接了 5-prime 和 3-prime 断点。卢茨基等人（2002） 指出这是在 Wiskott-Aldrich 综合征患者中发现的最大缺失。3个月大时确诊，当时他出现血小板减少、小血小板、严重湿疹、血性腹泻和复发性中耳炎。他定期接受免疫球蛋白输注；2 岁时，他接受了脾切除术；4 岁时，他接受了 HLA 匹配的无关捐赠者的骨髓移植。

.0016 Wiskott-Aldrich 综合征
血小板减少症，X 连锁，1，包含
WAS、IVS6DS、GA，+5
Wiskott-Aldrich 综合征

Kwan 等人在一名 Wiskott-Aldrich 综合征（301000） 患者中（1995） 在 WAS 基因内含子 6 的 +5 位点发现了 G 到 A 的转变。

血小板减少症1

井上等人（2002） 报道了他们认为是首例确诊的女性 X 连锁血小板减少症（THC1; 313900） 病例。她的WAS基因有IVS6+5G-A突变。她的淋巴细胞显示出 X 染色体失活的随机模式。

.0017 维斯科特-奥尔德里奇综合症
WAS，IVS6AS，GA，-1
关等人（1995） 描述了 Wiskott-Aldrich 综合征患者（WAS; 301000） 患者 WAS 基因内含子 6 位置 -1 处的 G 到 A 转变。卢茨基等人（2002） 研究了一名 14 个月大的女孩，她是该患者的表弟，她患有 Wiskott-Aldrich 综合征，表现为血小板减少、小血小板和免疫功能障碍。WAS 基因测序显示，该患者的剪接位点突变是杂合的，该突变先前在她的表亲身上发现。血液单核细胞中的 WASP 水平为正常值的 60%。患者血细胞中的 X 染色体失活是随机的，表明母本和父本均存在活性 X 染色体。这些发现表明，该患者的机制存在缺陷，在无病 WAS 携带者中，

.0018 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，IVS6DS，TG，+2
Andreu 等人（2003） 报道了一名患有 Wiskott-Aldrich 综合征的男孩的 WAS 基因中的 IVS6+2T-G 剪接位点突变（WAS; 301000）。由于正常剪接过程被破坏，产生了异常长的 38 个核苷酸的转录本。这种错误剪接可能是由于位于外显子 6 下游 38 个核苷酸处的隐秘剪接供体位点的激活所致。预计这种异常 mRNA 的翻译会产生在密码子 190 过早终止的截短蛋白质。

.0019 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，1-BP DEL，11G
杜等人（2006） 描述了一名 15 岁 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS; 301000） 患者由于 WAS 基因起始密码子的二次突变而出现体细胞嵌合现象。种系突变是 WAS cDNA 中的单碱基对缺失，即 11delG，导致移码和废除蛋白质表达（Gly4fsTer40）。该患者最初是由 Sasahara 等人描述的（2000）。霍奇金病化疗七年后，在部分 T 细胞和 NK 细胞中检测到 WASP 表达。这些表达 WASP 的细胞在起始密码子中具有 1A-T（M1_P5del） 突变。杜等人（2006） 假设起始密码子中的第二个位点突变导致位于种系单核苷酸缺失下游的第二个 ATG 的替代翻译起始。在杜等人报告时，患者已完全缓解（2006）。

.0020 WISKOTT-ALDRICH 综合征，体细胞
WAS，1A-T
讨论 Du 等人在 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS；301000） 患者的复合杂合状态下发现的 WAS 基因体细胞 1A-T 突变（2006），参见 300392.0019。

.0021 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，2-BP DEL，73AC
在 Wiskott（1937） 最初描述的 3 名患有 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS；301000） 的患者的一位女性表亲的受影响孙子中，Binder 等人（2006）发现WAS基因的外显子1（编码序列，73-74delAC；第一个核苷酸是ATG翻译起始密码子的A）中第73和74位有2个核苷酸缺失。缺失导致从氨基酸 25 开始的移码；移位的阅读框在产生终止密码子之前又开放了 11 个氨基酸。

.0022 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，1-BP DEL，758A
对于一名患有 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS；301000） 的 15 岁男孩，Dobbs 等人（2007） 在 WAS 基因外显子 7 的密码子 242 中发现了 1 bp 缺失（758delA）。先证者有 2 个受影响的表兄弟姐妹，被发现有不同但连续的单碱基对缺失，即外显子 7（300392.0023） 密码子 241 中的 C 缺失。先证者的母亲是 A 缺失杂合子，而她的 3 个姐妹，包括受影响的表兄弟姐妹的母亲，是 C 缺失杂合子。他们的外祖母被发现是缺失的嵌合体，这两种缺失都发生在未受影响的外曾祖父的单倍型上，与雄配子中的双色单体突变一致。

.0023 WISKOTT-ALDRICH 综合征
WAS，1-BP DEL，CODON 241，C
对于一名患有 Wiskott-Aldrich 综合征（WAS；301000） 的 15 岁男孩，Dobbs 等人（2007） 在 WAS 基因外显子 7 的密码子 242 中发现了 1 bp 缺失（758delA; 300392.0022）。先证者有 2 名受影响的表兄弟姐妹，被发现有不同但连续的单碱基对缺失，即外显子 7（300392.0023） 密码子 241 中的 C 缺失。先证者的母亲是 A 缺失杂合子，而她的 3 个姐妹，包括受影响的表兄弟姐妹的母亲，是 C 缺失杂合子。他们的外祖母被发现是缺失的嵌合体，这两种缺失都发生在未受影响的外曾祖父的单倍型上，与雄配子中的双色单体突变一致。

.0024 中性粒细胞减少症，严重先天性 X 连锁
WAS，SER272PRO
在一名患有严重先天性中性粒细胞减少症（SCNX; 300299） 的男孩中，Ancliff 等人（2006） 在 WAS 基因中发现了 T 到 C 的转变，导致 GTP 酶结合域中的 ser272 到 pro（S272P） 取代。在 50 个对照中未检测到该突变。他的母亲、姨妈和外祖母都是该突变的携带者，并且都具有明显的非随机 X 失活，野生型等位基因的表达率分别为 98%、85% 和 79%。功能分析显示，S272P 突变导致 WAS 活性增加，并产生细胞骨架结构和动力学的明显异常。

.0025 中性粒细胞减少症，严重先天性，X 连锁
WAS，ILE294THR
在一名患有严重先天性中性粒细胞减少症（SCNX；300299）的扎伊尔血统男孩中，Ancliff 等人（2006） 在 WAS 基因中发现了 T 到 C 的转变，导致 GTP 酶结合域中的 ile294 到 thr（I294T） 取代。在 100 名随机选择的对照组或 100 名非洲裔个体中未检测到该突变。其携带者母亲的 X 染色体失活模式显示平均比例为 79%:21%（野生型：突变等位基因），纯化的中性粒细胞和 CD3（+） 细胞的失活模式之间没有显着差异。功能分析显示，I294T 突变导致 WAS 活性增加，并产生细胞骨架结构和动力学的明显异常。

在来自爱尔兰大型亲属的受影响男性和女性携带者中，孤立出 X 连锁先天性中性粒细胞减少症，最初由 Cryan 等人报道（1988），比尔等人（2008） 在 WAS 基因的外显子 9 中发现了 882T-C 转换，导致 I294T 突变。功能分析证实 I294T 突变体对肌节蛋白聚合具有组成型活性。6 名女性携带者中有 4 名表现出随机 X 染色体失活。两名女性携带者没有表现出一致的不对称 X 染色体失活模式。