马歇尔-史密斯综合症; MRSHSS

马歇尔-史密斯综合征（MRSHSS）是一种畸形综合征，其特征是骨骼加速成熟、相对发育迟缓、呼吸困难、智力低下和异常相貌，包括前额突出、眼眶浅、巩膜蓝色、鼻梁凹陷和小颌畸形（Adam 等，2005）。

▼ 临床特征

Marshall 等人（1971）描述了两名患有综合征的婴儿，其特征是骨骼加速成熟、发育迟缓和面部特征畸形。斯佩利等人（1993）审查了20个报告的案例。

查特尔等人（1998）报道了一种异常严重的马歇尔-史密斯综合征，其特征是新生儿死亡。加速骨质成熟是所有病例的一个特征。迪亚布等人（2003）强调骨脆性是马歇尔-史密斯综合征的一个临床显着问题。

Butler（2004）对 Summers 等人报道的马歇尔-史密斯综合征患者进行了随访（1999）。这个孩子还患有骨质减少和骨折，但没有已知的外伤。他的巩膜呈蓝色（马歇尔-史密斯综合征患者的典型特征），眼睛突出。1个月时的骨骼检查显示，手腕、肘部和股骨骨骺的估计骨龄为3至4年；15个月时骨龄估计为10，3.5岁时骨龄为11岁。

亚当等人（2005）对 Roodhooft 等人的研究进行了评论（1988），其中一名具有 Marshall-Smith 综合征特征的患者通过光学显微镜发现其肌肉纤维整体较小，其中 IIa 型和 IIb 型纤维发育不全尤其明显。患者表现出持续的步态问题，经常出现疲劳和食欲不佳，这促使他进行了肌肉活检。尽管颈部 CT 扫描没有发现任何肌肉异常，但没有描述骨骼和脊髓的外观。然而，腱反射弱的临床描述并不表明颈椎管狭窄伴脊髓撞击症的诊断。

卡伦等人（1997）估计已描述了 24 例马歇尔-史密斯综合征病例。亚当等人（2005）又发现了 9 名患者。他们根据 5 个新病例总结了该疾病的自然史，并回顾了 3 个先前报告的儿童的临床发现，特别强调骨骼和结缔组织表现。非创伤性骨折和其他骨及结缔组织异常发生率的增加支持了该病症应归类为骨软骨发育不良的假设。

亚当等人（2005）指出，当时文献报道的大多数马歇尔-史密斯综合征患者在新生儿期或婴儿早期死亡，最常见的是死于呼吸系统损害。斯佩利等人（1993）报道了一名没有呼吸道并发症的患者的长期生存，Williams 等人（1997）报道了一名 3 岁儿童，其发育迟缓已得到成功治疗，有严重的上呼吸道阻塞，但没有危及生命的呼吸道并发症。亚当等人（2005）的结论是，如果呼吸系统问题得到预期和积极的管理，长期生存是可能的。

肖等人（2010）报告了 15 名新的马歇尔-史密斯综合征患者，提供了 4 名先前报告的患者的更新（Williams 等，1997；Dernedde 等，1998；Adam 等，2005；Deshpande 等，2006），并将这些患者与 43 名马歇尔-史密斯综合征或文献中描述的非常相似表型的患者进行了比较。主要临床特征是中度至重度发育迟缓，言语缺失或受限，异常行为，例如以重复或刻板的方式玩喜欢的玩具，骨骼成熟不和谐，继发于上气道阻塞的呼吸损害，身材矮小和脊柱后侧凸。典型的面部特征包括前额高、中面部不发达、眼球突出、鼻孔前倾和嘴唇外翻。大脑形态的轻微异常（例如胼胝体发育不全）很常见。呼吸系统并发症的死亡率很高，但 Shaw 等人（2010）指出，气道支持越来越能让人存活到成年。

▼ 分子遗传学

基于 Nfix 缺陷小鼠模型，其表型与马歇尔-史密斯综合征相似，Malan 等人（2010）筛选了 9 名 MRSHSS 个体的 NFIX 突变，发现 7 个孤立移码突变（164005.0002-164005.0008）和外显子 6 供体剪接位点内的 2 个不同突变（164005.0009-164005.0010）存在杂合性。所有突变都是从头发生的，并且在 300 条对照染色体中没有发现。对 3 名患者皮肤成纤维细胞的 RNA 进行 RT-PCR 分析，检测到正常和突变的等位基因，表明突变的 RNA 逃避了无义介导的衰变监视。马兰等人（2010）表明剪接位点突变具有显性失活效应并导致严重的表型。

尚泽等人（2014）分析了 17 名临床诊断为 MRSHSS 的患者的 NFIX 基因，并在所有患者中鉴定出杂合突变，证实 MRSHSS 是一种遗传同质的孟德尔疾病。10 名患者存在移码或剪接突变（参见例如 164005.0013），5 名患者携带几乎相同的外显子 6 和 7 缺失（参见例如 164005.0014），2 名患者具有涉及外显子 6 的较小缺失（参见例如 164005.0015）。作者指出，预测的 MRSHSS 相关突变 NFIX 蛋白都具有保留的 DNA 结合和二聚化结构域，而它们的 C 末端部分差异很大，这支持了以下假设：MRSHSS 相关突变编码以显性失活方式起作用的功能障碍蛋白。患者表现出一致的表型，

马丁内斯等人（2015）报道了 3 名 MRSHSS 患者中 NFIX 基因的 5 个从头突变，包括 2 个移码突变和一个反复剪接突变（164005.0010），以及 2 名索托斯样综合征、马兰综合征患者中 DNA 结合/二聚化结构域中的 2 个错义突变（MALNS; 614753）。作者回顾了之前报道的 NFIX 突变，并得出结论，MRSHSS 相关突变分散在该基因的 6 至 10 号外显子中，而导致 MALNS 的大多数点突变聚集在 2 号外显子中。