端粒酶RNA成分; TERC

端粒酶 RNA 候选物 3；TRC3
TR

HGNC 批准的基因符号：TERC

细胞遗传学位置：3q26.2 基因组坐标（GRCh38）：3:169,764,609-169,765,059（来自 NCBI）

▼ 描述

真核染色体的末端有重复的端粒序列，可保护末端免受损坏和重排。端粒重复由端粒酶合成，端粒酶是一种同时具有催化成分（TERT; 187270）和 RNA 成分的酶。RNA 成分充当添加端粒重复序列的模板（Feng 等，1995）。

▼ 克隆与表达

冯等（1995）克隆了端粒酶 RNA 成分的 451 个核苷酸的基因，他们将其命名为 TRC3。TRC3 与端粒酶共纯化。TRC3 在生殖系和肿瘤细胞系中高表达，这些细胞具有高端粒酶活性，而在肾脏、前列腺和肝脏中表达水平较低，这些细胞没有可检测到的端粒酶活性。

▼ 测绘

Soder 等人的地图（1997）将小鼠 Terc 基因定位到 3 号染色体，并基于与人类染色体的同线性同源性，表明人类 TERC 基因位于 3q21-q28。

▼ 基因功能

Feng 等（1995）发现转染反义TRC3的HeLa细胞丢失端粒DNA，并在分裂23至26次后开始死亡，表明端粒酶对于肿瘤细胞的长期增殖至关重要。

逆转录酶端粒酶的抑制或激活可以深刻影响正常细胞和癌症的增殖能力。Mitchell 和 Collins（2000）阐明了人端粒酶 TR 的必需 RNA 成分功能的结构要求。TR 孤立稳定的 H/ACA 结构域内的两个基序是体内成熟 RNA 积累所必需的。然而，这些基序可以被异源 H/ACA 家族 RNA 取代。端粒酶催化活性在体内和体外都需要两个额外的 TR 元件。令人惊讶的是，这些元件孤立地结合端粒酶逆转录酶。结果确定了脊椎动物和纤毛动物端粒酶核糖核蛋白结构之间的根本差异。

米切尔等人（1999）证明 Dykerin（300126）不仅与 H/ACA 小核仁 RNA 相关，而且与含有 H/ACA RNA 基序的人端粒酶 RNA 相关。他们发现，患有先天性角化不良（DKC; 305000）的男性的原代成纤维细胞和淋巴母细胞在常规 H/ACA 小核仁 RNA 积累或功能方面并未检测到缺陷。然而，DKC 细胞的端粒酶 RNA 水平较低，产生的端粒酶活性水平低于匹配的正常细胞，并且端粒较短。米切尔等人（1999）得出结论，DKC 的病理学与端粒酶功能受损导致端粒维持缺陷一致，这可能限制上皮和血液中人类体细胞的增殖能力。

De Lange 和 Jacks（1999）对有关 TERC 生物学重要性的知识现状进行了全面回顾。

奥田等人（2002）没有发现性别对出生时端粒长度影响的证据，并表明女性端粒长度较长是由于端粒缩短速度较慢。

科恩等人（2007）纯化人端粒酶10（8）倍，最终洗脱取决于酶催化核苷酸添加到端粒序列的DNA寡核苷酸上的能力，从而提供催化活性端粒酶的特异性。蛋白质组分的质谱测序和分子大小测定表明端粒酶逆转录酶（TERT；187270）和TERC各2个分子的酶组成。

克里斯托法里等人（2007）指出端粒酶在卡哈尔体（CB）中积累，并且这种定位依赖于 TERC 茎环结构环内的 CAB 框基序（UGAG）。他们发现，人类TERC的CAB框突变会损害CB中端粒酶的积累，但不会影响体内端粒酶的催化活性，但会减少端粒酶与端粒的关联，并损害人类细胞中的端粒延伸。克里斯托法里等人（2007）得出的结论是，端粒酶在 CB 内的定位是维持端粒长度所必需的。

博克斯等人（2008）表明，在粟酒裂殖酵母中，端粒酶 RNA 转录物必须经过加工才能产生功能性端粒酶。成熟途径的表征揭示了剪接体的意外作用，剪接体通常催化前信使 RNA 的剪接。第一个剪接体切割反应生成端粒酶 RNA 的成熟 3 引物末端（TER1，由 ter1+ 基因编码的功能性 RNA），释放出活性形式的 RNA，无需外显子连接。阻断第一步或允许剪接完成会产生非活性形式的 TER1 并导致端粒逐渐缩短。博克斯等人。

文泰歇尔等人（2009）发现 TCAB1（612661）与 TERT 相关，建立了端粒酶成分 Dykerin（300126）和 TERC，以及参与修饰剪接 RNA 的小卡哈尔体 RNA（scaRNA）。通过使用 RNA 干扰消除 TCAB1 可阻止 TERC 与卡哈尔小体结合，破坏端粒酶-端粒结合，并消除端粒酶中的端粒合成。因此，Venteicher 等人（2009）得出结论，TCAB1 控制端粒酶转移，并且是人类癌细胞端粒合成所必需的。

诱导多能干细胞（iPS）的一个主要特征是获得无限的自我更新能力，并伴随着端粒酶逆转录酶基因 TERT 的诱导。阿加瓦尔等人（2010）研究了端粒酶功能缺陷是否会限制先天性角化不良患者（DKC；参见 127550）的 iPS 细胞衍生维持。作者表明，重编程的先天性树突细胞克服了 TERC 水平的关键限制，恢复了端粒的维持和自我更新。阿加瓦尔等人（2010）发现 TERC 上调是多能状态的一个特征，一些端粒酶成分是多能相关转录因子的靶标，并且在常染色体显性 DKC 中，转录沉默伴随着 TERC 基因座的 3 引物缺失。阿加瓦尔等人。

Moon 等人使用来自患有 PARN（604212）突变的先天性角化不良患者的体细胞和诱导多能干细胞（iPSC）（2015）证明 PARN 是 TERC 3 素端成熟所必需的。患者来源的细胞以及 PARN 被破坏的永生化细胞显示 TERC 水平降低。TERC RNA 3-prime 末端的深度测序表明，PARN 是去除转录后获得的寡（A）尾（以核 RNA 为目标进行降解）所必需的。TERC 水平的降低和 TERC 寡聚（A）形式比例的增加可以通过恢复 PARN 来正常化，这限制了细胞中 TERC 的成熟。月亮等人（2015）得出的结论是，他们的结果显示了 PARN 在 TERC 生物发生中的新作用，并提供了一种将 PARN 突变与端粒疾病联系起来的机制。

▼ 分子遗传学常染色体

显性先天性角化不良 1

乌利亚米等人（2001）在 3 个家族中鉴定出 TERC 中的 3 种不同突变，孤立出常染色体显性先天性角化不良-1（DKCA1；127550）。第一个突变（602322.0001）导致 821 bp 缺失，包括编码区的 74 个 3 素碱基对。删除的区域两侧是 4 bp 的同向重复序列 AGGA。通过 Northern 印迹分析检查源自该家族受影响个体的淋巴细胞系。受影响和未受影响个体的细胞系之间没有发现差异；然而，使用邻接缺失点的突变体特异性 3 引物引物进行的 RT-PCR 显示，突变体转录本几乎检测不到。受影响的家庭成员的端粒长度明显短于正常患者，甚至在有疾病表现的幼儿中也是如此。第二个突变是核苷酸 408（602322.0002）处的单碱基对替换。该突变不会影响转录水平，但预计会破坏 CR7 结构域中的茎结构的稳定性。第三个家族在核苷酸 107 至 108 处有 2 bp 取代（602322.0003）。这种突变也不会影响转录水平，但似乎会破坏 TERC 二级结构假结区域中发夹茎区域的稳定性。该区域对于端粒酶活性至关重要，并且似乎参与与端粒逆转录酶的相互作用（TERT；187270）。这种突变也不会影响转录水平，但似乎会破坏 TERC 二级结构假结区域中发夹茎区域的稳定性。该区域对于端粒酶活性至关重要，并且似乎参与与端粒逆转录酶的相互作用（TERT；187270）。这种突变也不会影响转录水平，但似乎会破坏 TERC 二级结构假结区域中发夹茎区域的稳定性。该区域对于端粒酶活性至关重要，并且似乎参与与端粒逆转录酶的相互作用（TERT；187270）。

泰默等人（2003）证明导致常染色体显性先天性角化不良的 TERC 基因突变会导致 RNA 聚合酶结构平衡的变化。他们报告了野生型和突变型人类端粒酶亚域的结构和热力学研究，为该疾病的分子基础提供了 3D 结构洞察。这项工作揭示了系统发育上保守的发夹的存在，该发夹与端粒酶假结结构域中的假结处于平衡状态，该假结由独特的尿苷螺旋稳定。泰默等人（2003）提出发夹和假结构象之间的相互转换在功能上很重要，并且先天性角化不良中的假结突变影响这种相互转换。

乌利亚米等人（2004）证明，常染色体显性先天性角化不良中存在预期，其分子基础在于连续几代中端粒逐渐缩短。在8个家庭中，这种疾病在后代中变得更加严重。在受影响的父母中，12 人中有 7 人没有症状，年龄从 36 岁到 61 岁不等。在这些病例中，先天性角化不良仅通过识别 TERC 突变来诊断；随后往往会发现疾病的微妙迹象。对于其余 5 名受影响的父母，首次发现疾病特征的中位年龄为 37 岁。在受影响的儿童中，15 名中只有 5 名没有出现症状；他们的年龄分别为 3 岁、7 岁、11 岁、14 岁和 20 ，仅通过突变分析进行诊断。对于其余10名受影响的儿童，出现症状的中位年龄为 14.5 岁。乌利亚米等人（2004）还观察到一些端粒长度呈双峰分布的个体。先前在人成纤维细胞系中观察到双峰分布，其中短端粒和长端粒与母本和父本等位基因相关。两个等位基因之间端粒长度的差异似乎从受精卵的整个发育过程中一直保持着（Baird 等，2003）。因此，为疾病预期现象添加了另一种机制。迄今为止描述的唯一令人信服的机制涉及在几种神经退行性疾病中观察到的三联体重复的扩展。这里与 Terc 敲除小鼠有明显的相似之处：亲本小鼠有很长的端粒，而在第一代中，Terc -/- 小鼠没有症状。端粒缩短的特征与先天性角化不良的临床特征重叠，仅在第四代出现。到了第六代，这些小鼠变得不育。

高盛等人（2005）研究了一个 32 名成员的大家庭中 3 代人的端粒动态，该大家庭因 TERC 基因缺失而患有常染色体显性先天性角化不良。他们发现，在基因缺失携带者中，父亲和母亲的端粒与受影响父母的端粒同样短且长度相似。在具有正常 TERC 基因的受影响父母的孩子中，父母端粒的长度再次相似，但似乎需要 2 代才能完全恢复正常端粒长度。高盛等人（2005）得出结论，这些结果与端粒酶优先作用于最短端粒的模型一致。当 TERC 受到限制时，这种偏好会导致较长端粒加速缩短。

琼曼斯等人（2012）在 2 名受影响的家庭成员的血细胞中观察到突变 TERC 等位基因的体细胞回复，由于杂合种系 TERC 突变，该家庭的 DKCA1 表现各异（602322.0011）。在这两种情况下，逆转都是通过有丝分裂重组过程中获得的 3q 染色体（包括 TERC）的单亲二体性而发生的。在 17 名具有种系 TERC 突变的患者队列中，又发现了 4 例血细胞马赛克逆转模式。体细胞嵌合体逆转的患者均未出现骨髓衰竭，并且所有患者的 TERC 基因均存在小量缺失。研究结果表明，回复性体细胞嵌合是 DKCA1 中反复发生的事件，这对通常在血细胞上进行的诊断测试具有重要意义，并且可能有助于解释该疾病的可变表型。

端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭 2

X连锁先天性角化不良的骨髓衰竭是由核仁蛋白角化不良突变引起的。这种蛋白质与一类称为 H/ACA 的特殊小核仁 RNA 以及端粒酶 RNA 结合。如上所述，非常罕见的常染色体显性先天性角化不良是由 TERC 基因编码的端粒酶 RNA 成分突变引起的，因此此类患者的端粒非常短（Vulliamy 等，2001）。患有特发性再生障碍性贫血和骨髓衰竭的患者（参见 PFBMFT2, 614743）的端粒也比正常对照短（Ball 等人，1998）。这促使 Vulliamy 等人（2002）对再生障碍性贫血患者进行 TERC 基因突变筛查。他们在 17 名特发性再生障碍性贫血患者中的 2 名中发现了 TERC 突变，27 名患有先天性再生障碍性贫血的患者中有 3 名出现这种情况，而 214 名正常对照者则没有出现这种情况。此外，TERC 突变患者的端粒明显短于年龄匹配的对照组。这些数据表明，在再生障碍性贫血患者的子集中，该疾病可能与端粒维持途径中的遗传病变有关。每种情况下的突变都是杂合的。其中 3 名患者发现了 58G-A 突变（602322.0004），其中 2 名患者被归类为特发性再生障碍性贫血，1 名患者被归类为体质性再生障碍性贫血（与身材矮小和包茎相关）。这 3 名患者首次出现临床症状的年龄从 5 岁到 53 岁不等。具有相同突变的患者的严重程度和发病年龄的这种差异凸显了其他遗传或环境因素在临床表型中的作用。乌利亚米等人（2002）观察到，在 X 连锁先天性角化不良（也以再生障碍性贫血为特征）中，复发性突变 1058C-T（300126.0006）与再生障碍性贫血发病年龄的广泛变化相关，从 1 岁到 22 岁。再生障碍性贫血的体质性质有时会被忽视。在 Vulliamy 等人的患者中（2002） 72C-G 突变（602322.0005），由于骨折而发现的明显骨质疏松症的存在，导致了体质性疾病而非特发性疾病的分类。同样，另一名患者的 TERC 中有 4-bp 缺失（602322. 0006）仅患有再生障碍性贫血；如果不是他的姐姐也患有再生障碍性贫血，他就会被归类为特发性贫血。

Fogarty 等人在 2 个家庭中，其中一名成年人最初被诊断患有获得性再生障碍性贫血（2003）在受影响的两个家族成员中检测到 TERC 基因中的新点突变：一个家族中存在杂合 116C-T 转换（602322.0007），另一个家族中存在杂合 204C-G 颠换（602322.0008）。两个家族的受影响成员都没有先天性角化不良的体征，血细胞计数也几乎正常，但都有端粒严重缩短、造血功能降低、血清促红细胞生成素和血小板生成素升高的情况。

阿马尼奥斯等人（2007）对 73 名患有家族性特发性肺纤维化的先证者进行了 TERT 或 TERC 基因突变的筛查，并在 6 名先证者中分别鉴定了 TERT 中的 5 个突变（参见，例如 187270.0010）和 TERC 中的 1 个突变（602322.0009）。先证者和无症状突变携带者的平均端粒长度明显短于不携带突变的亲属（p = 0.006），这表明无症状携带者也可能面临该疾病的风险。

阿尔德等人（2008）对 100 名散发性特发性间质性肺炎连续患者进行了 TERT 和 TERC 基因突变筛查，其中大多数患者被诊断为特发性肺纤维化，并在 1 名患者（602322.0010）中发现了一种与短端粒相关的突变，该突变导致活性丧失，但在 194 名健康对照中未发现该突变。

端粒酶RNA假结结构域

导致常染色体显性先天性角化不良和再生障碍性贫血的突变包括高度保守的推定端粒酶 RNA 假结的碱基变化。科莫利等人（2002）描述了这种结构的功能、结构和能量特性。他们证明，假结域在溶液中以两种几乎相同稳定性的替代状态存在：结构化的 P2b 环域和由其与 P3 配对形成的假结。他们发现先天性角化不良家族的 1 个基因拷贝中的 2 碱基突变 107GC-108AG（602322.0003）消除了端粒酶活性。该突变使 P2b 环内结构超稳定，阻止假结形成。相反，当通过删除 P3 中保守的凸起来使 P3 假结配对超稳定时，端粒酶活性也会降低。科莫利等人（2002）提出 P2b/P3 假结结构域充当分子开关，其两种状态之间的相互转换对于端粒酶功能很重要。35 个物种的 P2b 和 P3 序列的系统发育共变提供了一组引人注目的“自然”补偿碱基配对变化，支持关键分子开关的存在。

关联待确认

有关平均白细胞端粒长度与 TERC 位点附近遗传变异之间可能关联的讨论，请参阅 609113。

▼ 动物模型

Lee 等人（1998）研究了端粒酶在缺乏端粒酶 RNA 的连续几代小鼠的高度增殖器官中的作用。晚代动物表现出精子发生缺陷，程序性细胞死亡（细胞凋亡）增加，睾丸增殖减少。骨髓和脾脏中造血细胞的增殖能力也受到损害。这些逐渐不利的影响与端粒的严重侵蚀以及染色体的融合和丢失同时发生。这些发现表明端粒酶以及端粒在维持基因组完整性和高更新器官系统的长期活力中发挥着重要作用。

为了检查端粒酶在正常和肿瘤生长中的作用，Blasco 等人（1997）从小鼠种系中删除了端粒酶 RNA 成分。Terc -/- 小鼠缺乏可检测到的端粒酶活性，但在分析的 6 代中仍能存活。端粒酶缺陷的细胞可以在培养物中永生化并被病毒癌基因转化，并在转化后在裸鼠中产生肿瘤。每 Terc -/- 代端粒以 4.8 +/- 2.4 kb 的速度缩短。第四代 Terc -/- 以后的细胞拥有缺乏可检测端粒重复、非整倍性和染色体异常（包括端到端融合）的染色体末端。这些结果表明，端粒酶对于维持端粒长度至关重要，但对于建立细胞系、致癌转化、

为了检查端粒酶在端粒维持和细胞活力中的作用，Niida 等人（1998）建立了 Terc 缺陷型胚胎干（ES）细胞。众所周知，Terc 基因敲除小鼠的细胞中不存在端粒酶活性。尽管在第一代至第六代动物的 Terc 缺陷细胞中观察到端粒缩短，但端粒酶依赖性端粒维持是否对细胞活力至关重要仍有待阐明。新田等人（1998）在长期培养条件下检查了 Terc 缺陷的 ES 细胞。在端粒不断缩短的过程中，Terc缺陷的ES细胞在分裂超过300次后，生长速度逐渐降低。受损的生长速率维持在大约 450 次分裂，然后细胞生长几乎停止。

鲁道夫等人（1999）研究了一组老年 Terc -/- 小鼠的各种生理过程。端粒功能的丧失并不会引起一系列典型的衰老病理生理症状。然而，年龄依赖性端粒缩短和伴随的遗传不稳定性与寿命缩短以及对伤口愈合和造血消融等压力的反应能力降低有关。此外，作者发现自发性恶性肿瘤的发病率有所增加。这些发现证明端粒长度在衰老有机体的整体健康、储备和健康中发挥着关键作用。

阿坦迪等人（2000）监测了大批端粒酶缺陷型 p53（191170）突变小鼠的癌症表型和细胞遗传学。缺乏端粒酶 RNA 成分（mTERC）的小鼠表现出端粒进行性缩短，并最终出现染色体不稳定（端到端融合），这是年龄和连续代交配的函数。在缺乏端粒酶但保留正常端粒功能的第 1 代和第 2 代 mTERC -/- p53 -/- 小鼠中，中位肿瘤发生率与 mTERC +/+ p53 -/- 和 mTERC +/- p53 -/- 对照相似。相反，在后代中，端粒功能的逐渐下降与肿瘤潜伏期的缩短相关。同样，在 p53 +/- 队列中，随着端粒变短和功能障碍，中位肿瘤潜伏期逐渐缩短。衰老的端粒酶缺陷p53突变小鼠的端粒磨损通过融合桥断裂过程促进上皮癌的发展，该过程导致复杂的非相互易位的形成——人类癌症的典型细胞遗传学特征。阿坦迪等人（2000）得出的结论是，他们的数据表明了一个模型，在该模型中，生命期间持续的上皮更新所带来的端粒功能障碍产生了与上皮癌的发展相关的大量倍性变化。

黄等人（2000）使用端粒酶缺陷型小鼠（端粒酶 RNA 基因 Terc 缺失）来评估端粒酶和端粒功能在细胞和生物体对电离辐射反应中的作用。尽管端粒酶活性的丧失本身对电离辐射的反应没有明显影响，但晚代 Terc -/- 小鼠中端粒功能障碍的出现导致了与加速死亡率相关的放射敏感性综合征。在细胞水平上，胃肠隐窝干细胞和原代胸腺细胞的凋亡率增加，小鼠胚胎成纤维细胞的剂量依赖性克隆存活率降低。端粒功能障碍细胞的放射敏感性与延迟 DNA 断裂修复动力学、持续染色体断裂、

端粒酶的抑制已被提议通过触发端粒缩短和细胞死亡来限制癌细胞的生长。在某些细胞类型中，端粒酶对端粒的维持足以实现永生生长。端粒酶已被证明与癌基因合作，将培养的原代人类细胞转化为肿瘤细胞，这表明端粒酶激活有助于恶性转化。此外，使用显性失活版本的 TERT 抑制人类肿瘤细胞系中的端粒酶会导致端粒缩短和细胞死亡。这些发现提出了端粒酶抑制可能导致肿瘤生长停止的主张。大多数正常细胞不存在端粒酶，这支持了抗端粒酶药物用于肿瘤治疗的潜在功效，因为其抑制不太可能产生毒性作用。冈萨雷斯-苏亚雷斯等人（2000）表明，晚代 Terc -/- 小鼠具有短端粒且缺乏端粒酶，能够抵抗多阶段皮肤癌发生中的肿瘤发展。

为了研究触发细胞对端粒功能障碍做出反应的过程，Hemann 等人（2001）将具有短端粒的 Tr -/- 第 6 代小鼠与具有长端粒的端粒酶杂合子（Tr +/-）小鼠进行杂交。端粒酶无效后代的表型与晚代亲本相似，尽管只有一半的染色体较短。光谱核型分析显示，端粒功能丧失优先发生在端粒极短的染色体上。这些数据表明，在没有端粒酶的情况下，构成端粒功能障碍并限制细胞存活的不是平均端粒，而是最短端粒。

黄等人（2003）在 Atm 和 Terc 双无效的小鼠中，在细胞和整个有机体水平上检查了 Atm 缺乏作为渐进性端粒磨损的影响。这些复合突变体表现出端粒侵蚀增加和基因组不稳定性增加，但与 Atm 缺乏相关的 T 细胞淋巴瘤得到了实质性消除。在所有检查的细胞类型和组织中，普遍的增殖缺陷都很明显，并且这种缺陷延伸到组织干细胞/祖细胞区室，从而为进行性多器官系统损害、加速衰老和过早死亡提供了基础。黄等人（2003）表明 Atm 缺乏和端粒功能障碍共同作用，损害细胞和整个生物体的活力，

高盛等人（2005）指出小鼠和人类在端粒维持方面存在重要差异。与人类相比，实验室小鼠的端粒更长。此外，端粒酶在大多数鼠科组织中具有组成型活性，而在人类中，除干细胞、其直系后代以及活化的淋巴细胞和单核细胞外，端粒酶活性在大多数体细胞中大大减弱。

霍克迈耶等人（2008）指出，缺乏端粒酶成分的小鼠无法表现出 DC 的典型表型。他们开发了一种小鼠模型，其中 DC 的关键特征是通过增强端粒降解来诱导的。缺乏庇护蛋白成分 Pot1b（606478）（Pot1b -/-）且也缺乏 Terc（Terc +/-）的小鼠会出现进行性骨髓衰竭、色素沉着过度和指甲异常。Pot1b -/- Terc +/- 小鼠在 4 至 5 个月大时骨髓衰竭是致命的。

贝格斯-纳尔曼等人（2009）分析了晚代端粒酶敲除小鼠（Terc-null）条件性删除 p53（191170）的功能后果。p53 的肠道缺失缩短了端粒功能障碍小鼠的寿命，但不会诱导肿瘤形成。p21（116899）的缺失可以延长端粒功能障碍小鼠的寿命，与之相反，p53 的缺失会损害衰老端粒功能障碍小鼠中染色体不稳定肠道干细胞的消耗。这些不稳定的干细胞促进上皮再生，导致染色体不稳定的积累、细胞凋亡增加、上皮细胞分化改变和过早肠道衰竭。贝格斯-纳尔曼等人。

阿马尼奥斯等人（2009）产生了具有短端粒的野生型小鼠。在这些小鼠中，Armanios 等人（2009）发现了与先天性角化不良患者相似的造血和免疫缺陷（参见 305000）。先天性角化不良患者患有早衰综合征，该综合征可能是由端粒酶（TERC 或 TERT，187270）的 RNA 或催化成分突变引起的。当端粒较短的小鼠进行杂交时，端粒长度只是逐步恢复，甚至几代之后，端粒较短的野生型小鼠仍然表现出退行性缺陷。阿马尼奥斯等人（2009）得出的结论是，他们的发现表明端粒长度是一种独特的遗传性状，并证明短端粒足以介导衰老的退行性缺陷。

沙欣等人（2011）使用 Tert 或 Terc 缺失的小鼠（表现出端粒功能障碍）进行转录组网络分析，以确定在造血干细胞、心脏和肝脏中起作用的常见机制。他们的研究揭示了过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARG；601487）、辅激活剂-1 α和β（PCG1-α，604517和PGC1-β，608886）以及下游网络的深度抑制。与 PGC 作为线粒体生理和代谢的主要调节因子一致，端粒功能障碍与线粒体生物发生和功能受损、糖异生减少、心肌病和活性氧增加有关。在端粒功能障碍的情况下，强制 Tert 或 PGC1-α 表达或 p53 种系删除基本上恢复了 PGC 网络表达，线粒体呼吸、心脏功能和糖异生。沙欣等人（2011）证明端粒功能障碍会激活 p53，而 p53 又会结合并抑制 PGC1-α 和 PGC1-β 启动子，从而在端粒和线粒体生物学之间建立直接联系。沙欣等人（2011）提出，端粒-p53-PGC 轴会导致器官和代谢衰竭，并在端粒功能障碍的情况下降低机体适应性。

▼ 等位基因变异（13 个选定示例）：

.0001 先天性角化不良，常染色体显性 1
TERC，821-BP DEL
在一个患有常染色体显性先天性角化不良-1（DKCA1；127550）的大家族中，Vulliamy 等人（2001）在染色体 3q 上发现了一个 821 bp 的缺失，删除了 TERC 的 3 素数 74 个碱基对。在所有受影响的杂合状态家庭成员中均发现了这种突变，但在任何未受影响的家庭成员或一组 50 名无关个体中均未发现这种突变。

.0002 先天性角化不良，常染色体显性 1
TERC，408C-G
在一个患有常染色体显性先天性角化不良-1（DKCA1；127550）的大家族中，Vulliamy 等人（2001）在 TERC 基因的核苷酸 408 处发现了 C 到 G 的取代。在这个家庭中，父亲只有轻微的血液学异常，而他 10 岁和 12 岁的孩子则患有严重的骨髓衰竭并伴有其他躯体异常。这种突变与野生型转录水平相关，并且在 50 个不相关的测试个体组成的小组中未被发现。

.0003 先天性角化不良，常染色体显性 1
TERC，107/8GC-AG
在一个患有常染色体显性先天性角化不良-1（DKCA1；127550）的大家族中，Vulliamy 等人（2001）鉴定了 TERC 基因第 107 至 108 位核苷酸处的 GC 至 AG 取代。这种突变存在于所有受影响的家庭成员中，并且在未受影响的家庭成员中未发现；在由 50 名无关人员组成的测试小组中也没有发现这种情况。转录本以野生型水平存在。

.0004 骨髓衰竭，端粒相关，2
TERC，58G-A
Vulliamy 等人（2002）在一名患有端粒相关骨髓衰竭 2（PFBMFT2; 614743）、身材矮小、有阴性家族史的包茎的 22 岁男性中发现了 TERC 基因中的 58G-A 转变；2 名不相关的患者，一名 5 岁男孩和一名 53 岁女性，患有非重度再生障碍性贫血，没有体质受累的迹象。

.0005 骨髓衰竭，端粒相关，2
TERC，72C-G
Vulliamy 等人（2002）在一名患有端粒相关骨髓衰竭 2（PFBMFT2; 614743）和严重骨质疏松症的 33 岁男性中发现了 TERC 基因中的 72C-G 颠换。

.0006 骨髓衰竭，端粒相关，2
TERC，4-BP DEL，110GACT
在一名患有端粒相关骨髓衰竭 2（PFBMFT2；614743）的 26 岁男性和他的妹妹中，Vulliamy 等人（2002）在 TERC 基因中发现了 4 bp 缺失（110-113GACT）。

.0007 骨髓衰竭，端粒相关，2
TERC，116C-T
在 2 个家庭中，一名成人最初被诊断患有获得性再生障碍性贫血，Fogarty 等人（2003）在受影响的两个家族成员中鉴定出 TERC 基因杂合点突变：一个家族的假结结构域（CR2/CR3）中存在 116C-T 转换，另一个家族中存在 204C-G 颠换（602322.0008）。两个家族的受影响成员均没有先天性角化不良的体征，血细胞计数也接近正常，但均存在端粒严重缩短、造血功能降低、血清促红细胞生成素和血小板生成素升高（PFBMFT2；614743）。在 194 名表型正常的个体中未发现这两种突变。

.0008 肺纤维化和/或骨髓衰竭，端粒相关，2
TERC，204C-G
在 2 个家庭中，其中一名成人最初被诊断患有获得性再生障碍性贫血，Fogarty 等人（2003）在受影响的两个家族成员中鉴定出 TERC 基因中的杂合点突变：一个家族中的假结结构域（CR2/CR3）中存在 116C-T 转换（602322.0007），另一个家族中存在 204C-G 颠换。两个家族的受影响成员均没有先天性角化不良的体征，血细胞计数也接近正常，但均存在端粒严重缩短、造血功能降低、血清促红细胞生成素和血小板生成素升高（PFBMFT2；614743）。在 194 名表型正常的个体中未发现这两种突变。

帕里等人（2011）在患有端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭的 3 名家庭成员中发现了 TERC 基因中的杂合 204C-G 颠换2。突变携带者的端粒长度不到对照的 1%，并且突变被证明会导致端粒酶活性受损。

.0009 肺纤维化和骨髓衰竭，端粒相关，2
TERC，98G-A
在一名患有端粒相关肺纤维化-2（PFBMFT2；614743）的女性非吸烟者中，她在 60 岁时被诊断出来，并于 66 岁时去世，Armanios 等人（2007）鉴定了 TERC 基因中高度保守位点的 98G-A 转变的杂合性，预计会损害基本假结结构域螺旋中的碱基配对。用突变体 98A 等位基因重建端粒酶显示活性严重受损。在 194 名健康对照者中未发现该突变。六名家庭成员死于肺纤维化，其中包括先证者的母亲；3 人死于再生障碍性贫血，1 人死于急性髓系白血病，可能是再生障碍性贫血。

.0010 肺纤维化，端粒相关，2
TERC，325G-T
在患有端粒相关肺纤维化 2（PFBMFT2；614743）的患者中，Alder 等人（2008）鉴定了 TERC 基因中 325G-T 颠换的杂合性，预计会破坏保守的 P5 螺旋。先证者的年轻无症状同胞也携带该突变，该突变与短端粒相关，并导致通过直接端粒酶活性测定定量的活性丧失。在 194 名健康对照者中未发现该突变。

.0011 先天性角化不良，常染色体显性 1
TERC，4-BP DEL，NT54
Jongmans 等人在患有常染色体显性先天性角化不良（DKCA1; 127550）的荷兰家庭的 7 名成员中（2012）在 TERC 基因中发现了一个杂合的 4-bp 缺失（54_57del）。先证者是一名 26 岁男性，具有该疾病的多种特征，包括指甲营养不良、颈部和胸部网状色素沉着、头发灰白、再生障碍性贫血、肺纤维化、肝脏疾病和髋部缺血性坏死。肺纤维化、肝硬化和再生障碍性贫血家族史呈阳性。尽管突变随着疾病而分离，但先证者的父亲和父亲的兄弟的血液中的突变负荷减少，他们两人的疾病仅限于肺纤维化。研究结果表明突变等位基因的体细胞回复到正常状态。对父亲和叔叔血液的 SNP 分析表明，两人都具有 3q 染色体的获得性单亲二体性，包括 TERC 基因。对其中一位兄弟的详细血液分析显示 B 细胞、粒细胞和单核细胞有 2 种不同的马赛克回复模式。T 细胞显示出杂合水平的突变等位基因，这与这些细胞的较长寿命一致。因此，有丝分裂重组解释了兄弟俩的逆转和表型变异。

.0012 肺纤维化和/或骨髓衰竭，端粒相关，2
TERC，143G-A
在一个跨越 3 代的家族中，有 3 名成员患有端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭 2（PFBMFT2；614743），Parry 等人（2011）鉴定了 TERC 基因中的杂合 143G-A 转变。1 名患者患有肺纤维化，1 名患者患有肺纤维化和肝病，1 名患者患有骨髓衰竭。

.0013 骨髓衰竭，端粒相关，2
TERC，212C-G
在一对患有端粒相关骨髓衰竭的父子中 - 2（PFBMFT2；614743），Kirwan 等人（2009）鉴定了 TERC 基因中的杂合 212C-G 颠换。儿子患有严重的再生障碍性贫血，而父亲则在 45 岁时出现骨髓增生异常综合征。体外研究显示，父亲的端粒酶活性不到1%，而且父亲的端粒非常短。研究结果表明，TERC 体质突变与骨髓增生异常综合征的发生有关。