葡萄糖-6-磷酸酶，催化，3; G6PC3

普遍存在的葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白；UGRP
葡萄糖-6-磷酸酶，β
G6Pase-β

HGNC 批准基因符号：G6PC3

细胞遗传学位置：17q21.31 基因组坐标（GRCh38）：17:44,070,672-44,076,343（来自 NCBI）

▼ 描述

6-磷酸葡萄糖酶（G6Pase）位于内质网（ER）中，催化 G6P 水解为葡萄糖和磷酸盐，这是糖异生和糖原分解途径的最后一步。G6PC3 是普遍表达的 G6Pase 催化亚基（Martin 等人，2002；Guionie 等人，2003）。

▼ 克隆和表达

通过在数据库中搜索 IGRP（G6PC2; 608058）的同源物，Martin 等人（2002）鉴定了 G6PC3，他们将其称为 UGRP。预测的 346 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 38.7 kD，与 G6PC1（232200）和 IGRP 分别具有 36% 和 37% 的同一性。G6PC3 具有 9 个跨膜结构域和保守的 G6Pase 催化残基，但与 G6PC1 和 IGRP 不同，它缺乏 N 连接糖基化位点和 ER 驻留跨膜蛋白特征的 C 端 KKxx 基序。RNA 印迹分析揭示了 1.5 kb G6PC3 转录物的普遍表达。骨骼肌中表达最高，心脏、脑、胎盘、肾、结肠、胸腺、脾和胰腺中表达中等，肝、肺、小肠和外周血白细胞中表达较低。

Guionie 等人通过数据库分析和脑 mRNA 的 RT-PCR 进行了研究（2003）克隆了人类G6PC3。

Cheung 等人使用 Northern blot 分析（2007）发现G6PC3在人血液中性粒细胞中表达。RT-PCR 显示小鼠白细胞、中性粒细胞和骨髓以相似的水平表达 G6pc3。

▼ 基因结构

Martin 等人（2002）确定 G6PC3 基因包含 6 个外显子，跨度为 5.4 kb。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Martin 等人（2002）将 G6PC3 基因定位到 G6PC1 基因所在的染色体 17q21。

▼ 基因功能

Martin 等人（2002）发现用人 G6PC3 瞬时转染 COS-7 细胞并没有产生 G6P 水解的显着变化。荧光素酶分析表明，与 G6PC1 不同，G6PC3 启动子在所有测试的细胞系中均高度活跃。

Guionie 等人通过在中国仓鼠卵巢细胞中稳定表达人 G6PC3（2003）表明G6PC3具有G6P水解活性。相对于G6PC1，G6PC3水解G6P的最适pH较低，Km较高，且与G6PC1相比，G6PC3优先水解其他底物。

Veiga-da-Cunha 等人结合使用酶学、细胞培养和体内方法（2019）证明 G6PT（602671）和 G6PC3 协同破坏 1,5-脱水葡萄糖醇-6-磷酸（1,5AG6P），这是葡萄糖-6-磷酸的紧密结构类似物，也是低 Km 己糖激酶的抑制剂，可催化大多数组织中糖酵解的第一步。维加-达-库尼亚等人（2019）表明，1,5AG6P 是通过 ADP-葡萄糖激酶和低 Km 己糖激酶的副活性将 1,5-脱水葡萄糖醇（1,5AG）（一种通常存在于人血浆中的化合物）磷酸化而制成。

▼ 分子遗传学

在一个土耳其近亲大家庭的受影响成员和一名患有常染色体隐性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症（SCN4；612541）的无关土耳其儿童中，Boztug 等人（2009）鉴定出 G6PC3 基因中的纯合突变（611045.0001）。体外功能表达测定表明，尽管氧化爆发正常，但携带突变的患者中性粒细胞对细胞凋亡的敏感性增加。在其他 7 名患有该疾病的患者中发现了另外 8 个突变（例如，611045.0002-611045.0005、611045.0007）。

在一名患有 Dursun 综合征的土耳其儿童中（见 612541），Banka 等人（2010）鉴定出 G6PC3 基因中的纯合突变（611045.0006）。每个未受影响的亲本都是杂合突变，而在 176 条对照染色体中未发现这种突变。研究结果表明，Dursun 综合征可被视为 SCN4 的一个子集，肺动脉高压是一个重要的附加临床特征。

林等人（2015）报道称，在他们发表报告时，已在 G6PC3 缺陷患者中鉴定出 33 个单独的 G6PC3 突变，但只有 R253H（611045.0001）和 G260R（611045.0007）错义突变的致病性功能得到了表征。为了证明致病性，Lin 等人（2015）使用基于重组腺病毒载体介导的表达系统的灵敏测定法对 19 种已知错义突变中的 16 种进行了功能表征。14 个错义突变完全消除了 G6PC3 酶活性，而 2 个突变分别保留了野生型活性的 49% 和 45%。

▼ 动物模型

王等（2006）发现与野生型相比，Ugrp 缺失小鼠的脑匀浆中的葡萄糖 6 磷酸酶水解活性降低了约 50%。雌性而非雄性 Ugrp 缺失小鼠的生长迟缓略有下降。与 G6pc1 缺失小鼠相比，Ugrp 缺失小鼠与野生型相比，肝糖原含量、血糖或甘油三酯水平没有变化；然而，雌性Ugrp缺失小鼠表现出血浆胰高血糖素增加和血浆胆固醇降低，这表明高胰高血糖素血症可以预防低血糖，并且胆固醇降低是胰高血糖素增加的继发因素。王等人（2006）得出结论，Ugrp 缺失小鼠的表型较温和，表明 G6PC1 是具有生理重要性的主要葡萄糖-6-磷酸酶。

张等人（2007）培育出缺乏 G6pc3 的小鼠，发现它们与野生型小鼠没有区别，并且葡萄糖稳态没有受到破坏。然而，G6pc3 -/- 小鼠中性粒细胞减少，中性粒细胞呼吸爆发、趋化性和钙通量有缺陷，并且对细菌感染的易感性增加。G6pc3 -/- 小鼠未表现出造血或粒细胞分化受损。G6pc3 -/- 小鼠的实验性腹膜炎导致内质网应激期间葡萄糖调节蛋白的表达增加。G6pc3 -/- 中性粒细胞也表现出更高的细胞凋亡率。张等人（2007）得出结论，G6pc3 失活会导致中性粒细胞功能障碍，这在免疫应激条件下最为明显，

麦克德莫特等人（2010）发现G6pc3缺失的小鼠尽管外周中性粒细胞数量减少，但骨髓中成熟中性粒细胞的水平增加，这与骨髓缺乏症一致。G6pc3 缺失小鼠的中性粒细胞 Cxcr4（162643）表达增加，CXCR4 拮抗剂治疗导致骨髓中中性粒细胞的动员增加。这些发现表明，CXCR4 的中性粒细胞高表达可能导致中性粒细胞减少症。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：.

0001 中性粒细胞减少症、严重先天性、4、常染色体隐性遗传
G6PC3、ARG253HIS
Boztug 等人在来自土耳其的患有严重先天性中性粒细胞减少症（SCN4; 612541）的大型近亲亲属中受影响（2009）在 G6PC3 基因的外显子 6 中鉴定出纯合的 758G-A 转换，导致高度保守的残基中的 arg253 到 his（R253H）取代。在 192 名对照者中未发现该突变。患者患有新生儿败血症、间歇性血小板减少症、心脏缺陷和明显的浅表静脉模式。骨髓涂片显示成熟中性粒细胞减少。患者的外周中性粒细胞和皮肤成纤维细胞均表现出对细胞凋亡的敏感性增加，但中性粒细胞显示正常的氧化爆发。体外功能表达研究表明突变型R253H蛋白不具有磷酸酶活性。

在一个阿拉伯-穆斯林血统的大型近亲亲属中，有 4 个人患有 SCN4，Banka 等人（2011）鉴定出纯合 R253H 突变。

.0002 中性粒细胞减少症，严重先天性，4，常染色体隐性遗传
G6PC3，LEU185PRO
在一名患有严重先天性中性粒细胞减少症（SCN4；612541）的土耳其女孩中，Boztug 等人（2009）鉴定出 G6PC3 基因中的纯合 554T-C 转变，导致 leu185 到 pro（L185P）的取代。她患有肺炎、败血症、房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄和明显的浅表静脉模式。

.0003 中性粒细胞减少症，严重先天性，4，常染色体隐性遗传
G6PC3，TYR47TER
在一名患有严重先天性中性粒细胞减少症（SCN4；612541）的希腊女孩中，Boztug 等人（2009）鉴定出 G6PC3 基因中的纯合 141C-G 颠换，导致 tyr47-to-ter（Y47X）取代。她患有肛周脓肿、反复尿路感染、内耳听力丧失和明显的浅表静脉模式。

.0004 中性粒细胞减少症，严重先天性，4，常染色体隐性遗传
G6PC3，GLY262ARG
在一名患有严重先天性中性粒细胞减少症（SCN4；612541）的德国女孩中，Boztug 等人（2009）鉴定出 G6PC3 基因中的纯合 778G-C 颠换，导致 gly262 到 arg（G262R）的取代。她患有脐炎、反复尿路感染、房间隔缺损、脐尿管瘘、小头畸形、明显的浅表静脉模式和间歇性血小板减少症。

.0005 中性粒细胞减少症，严重先天性，4，常染色体隐性遗传
G6PC3，1-BP DUP，935T
在一名患有严重先天性中性粒细胞减少症（SCN4；612541）的伊朗男孩中，Boztug 等人（2009）在 G6PC3 基因中发现了一个纯合的 1-bp 重复（935dupT），导致移码和过早的蛋白质截断。他患有新生儿败血症、房间隔缺损和动脉导管未闭。

.0006 DURSUN 综合征
G6PC3，MET116VAL
一名土耳其儿童，非近亲结婚生，患有肺动脉高压、白细胞减少症和房间隔缺损（见 612541），最初由 Dursun 等人描述（2009），班卡等人（2010）在 G6PC3 基因的外显子 3 中鉴定出纯合的 346A-G 转换，导致高度保守的残基中的 met116 到 val（M116V）取代。每个未受影响的亲本都是杂合突变，而在 176 条对照染色体中未发现这种突变。该孩子的一名同胞也受到了类似的影响，两名同胞均在 18 个月大时因原发性肺动脉高压（PPH）导致严重呼吸窘迫而死亡。班卡等人（2010）指出 G6PC3 功能障碍可能导致葡萄糖代谢缺陷，这可能与 PPH 相关。

.0007 中性粒细胞减少症，严重先天性，4，常染色体隐性遗传
G6PC3，GLY260ARG
在一名患有严重先天性中性粒细胞减少症 4（SCN4；612541）的德国男孩中，Boztug 等人（2009）鉴定出 G6PC3 基因中的纯合 778G-C 颠换，导致 gly260 到 arg（G260R）的取代。其他特征包括生长迟缓、2型房间隔缺损、隐睾伴生殖器发育不良、小头畸形、内耳听力损失、明显的浅表静脉模式和间歇性血小板减少症。

麦克德莫特等人（2010）在 2 名具有 SCN4 的同胞中鉴定出 G260R 取代的纯合性和多种临床异常。患者对 G-CSF 治疗有良好的反应，导致外周中性粒细胞计数增加。G260R突变发生在第七跨膜结构域的保守残基中，导致酶活性完全丧失。两名患者的骨髓活检显示，尽管外周血中性粒细胞明显减少，但仍存在成熟的中性粒细胞。骨髓还显示出以非典型单核巨核细胞为主、骨髓增生和骨髓前体细胞空泡化。这些特征与骨髓缺乏和细胞因子激活一致。外周血中性粒细胞和 NK 细胞的 CXCR4 表达增加（162643），G-CSF治疗导致CXCR4呈剂量依赖性下降。麦克德莫特等人（2010）得出的结论是，患者的中性粒细胞减少症是由骨髓中成熟中性粒细胞释放减少、外周血中性粒细胞凋亡增加和超氧化物产生减少共同导致的。