低磷酸盐血症

DMP1属于分泌的磷蛋白的小整合素结合配体N-连接糖蛋白（SIBLING）家族。SIBLINGs参与骨矿化（Ogbureke和Fisher的摘要，2007年）。

细胞遗传学位置：4q22.1
基因座标（GRCh38）：4：87,650,279-87,664,356

▼ 克隆和表达
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乔治等（1993）从大鼠成牙本质细胞cDNA文库中分离出一种牙本质基质酸性磷酸蛋白Dmp1。Dmp1是富含丝氨酸的酸性蛋白，具有许多潜在的磷酸化位点，特别是酪蛋白激酶II组的不依赖信使的激酶。表达分析表明Dmp1消息本质上是牙本质特异性的。

Aplin等（1995）分离了含有人DMP1基因的粘粒。

Hirst等人通过用小鼠Dmp1序列筛选下颌和上颌第三磨牙构建的cDNA文库（1997）分离了编码DMP1的cDNA。推导的513个氨基酸，高度酸性，富含丝氨酸的蛋白具有疏水信号肽，arg-gly-asp细胞附着序列和许多潜在的丝氨酸磷酸化位点。

使用RT-PCR，Ogbureke和Fisher（2005）发现DMP1在正常成人肾脏中表达。猴肾的免疫组织化学分析和原位杂交揭示了整个肾单位的可变表达。

通过免疫组织化学分析，Ogbureke和Fisher（2007）发现DMP1与MMP9（120361）在人类分泌和排泄的汗腺细胞中共定位，在核周区域染色最强。SIBLING家族的其他成员也与特定的金属蛋白酶伴侣共定位。在人内分泌汗腺的结缔组织细胞和间质或猴泪腺的腺泡和导管中均未检测到DMP1和MMP9。

▼ 基因结构
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使用基因组序列分析，赫斯特等（1997）证明DMP1基因包含6个外显子。

▼ 测绘
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Aplin等人分析了DMP1位点的短串联重复序列多态性（1995年）将DMP1基因定位到4q21，并证明它与2个家族的牙本质生成不全1（DGI1；125490）紧密相连。在骨桥蛋白基因（SPP1; 166490）周围形成一个YAC重叠群，使他们能够证明DMP1位于骨唾液蛋白II基因座（IBSP; 147563）的150 kb 内，而在SPP1基因座的490 kb内。

MacDougall等（1996）使用荧光原位杂交将DMP1定位到4q21。小鼠dmp1基因定位于5q21，这是小鼠基因组的一个区域，与人4q21具有同源性（George等，1993）。

▼ 基因功能
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Tagliabracci等（2012）确定分泌的磷蛋白的SIBLING家族被FAM20C（611061）磷酸化，FAM20C 是一种高尔基酪蛋白激酶，其通过SxE基序磷酸化分泌途径蛋白。SIBLING是由5个相同方向的串联基因编码的分泌性钙结合磷蛋白，聚集在人类染色体4上大约375 kb的核苷酸范围内。这些基因编码骨桥蛋白（OPN），也称为分泌的磷蛋白1（SPP1）；牙本质基质蛋白1（DMP1）; 骨唾液蛋白（IBSP）; 基质细胞外磷酸糖蛋白（MEPE ; 605912）; 和牙本质唾液磷蛋白（DSPP; 125485）。SIBLING是高度磷酸化的蛋白质（DSPP具有大约200个磷酸丝氨酸），并包含多个磷酸化的SxE / S基序。SIBLINGs的磷酸化异常是由突变FAM20C引起的Raine综合征（259775）的生物矿化表型的原因。

▼ 分子遗传学
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赫斯特等（1997年）没有发现在2个II型牙本质生成不全家族中DMP1基因没有疾病特异性突变。

Lorenz-Depiereux等（2006）研究了3个多重家庭，其中受影响的个体表现出的临床，生化和组织形态学参数与X连锁性低磷血症（XLH; 307800）和常染色体显性低磷病（ADHR; 193100）中观察到的相似。但是，对系谱的检查表明常染色体隐性遗传（ARHR1；241520）。他们使用全基因组连锁分析和纯合性作图，在染色体4q21上鉴定了一个候选区域，该区域包含编码一类牙齿和骨骼非胶原基质蛋白的基因簇，这些蛋白被称为SIBLING蛋白（小整合素结合配体，N-连接糖蛋白）。Lorenz-Depiereux等（2006年）在所有3个家庭（在外显子突变和这些基因的相关侧翼内含子区域，并确定不同的纯合，想必丧失功能的突变DMP1进行直接测序600980.0001 - 600980.0003）。每个未受影响的亲本对于各自的突变都是杂合的。

在2个常染色体隐性低磷酸盐血症性ets病的家庭中，Feng等人（2006年）确定了DMP1基因的突变。受影响的个体表现出病和骨软化症，伴有孤立的肾磷酸盐消耗，与成纤维细胞生长因子-23（FGF23; 605380）水平升高和钙尿减少有关。

▼ 动物模型
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骨细胞是终末分化细胞，占所有骨细胞的90％至95％，可能具有多种功能，包括在骨骼（重塑）中充当机械传感器。DMP1在骨细胞中高度表达，当在小鼠中缺失时，会导致骨矿化程度降低（Ling等，2005）。冯等（2006年）研究了该基因的潜力，不仅可以指导骨骼矿化，还可以调节磷酸盐的稳态。Dmp1空小鼠和常染色体隐性低磷血症的个体均表现为病和骨软化症，孤立的肾磷酸盐消耗与FGF23水平升高和钙尿减少有关。使用Dmp1无效小鼠的机理研究表明，缺乏DMP1会导致有缺陷的骨细胞成熟并增加FGF23表达，从而导致病理变化和骨矿化。研究结果表明骨肾轴是指导正确的矿物质代谢的核心。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001低磷HAT病，常染色体回弹，1
DMP1，1-BP DEL，362C
Lorenz-Depiereux等人在一个常染色体隐性低磷酸盐血症性ets病1（ARHR1; 241520）的土耳其家庭中（2006）发现，纯合性中，受影响的同胞在DMP1基因362delC的外显子6中携带了一个1-bp的缺失。缺失导致120个不相关的氨基酸过早终止密码子。

.0002低磷HAT病，常染色体回弹，1
DMP1，IVS2，GC，-1
Lorenz-Depiereux等人在一个患有常染色体隐性低磷酸盐血症性ets病1（ARHR1; 241520）的近亲西班牙家庭中（2006年）发现内含子2（55-1G-C）的规范剪接受体序列中的纯合突变。父母双方都是突变的杂合子。在两个受影响的个体中，磷酸化蛋白成纤维细胞生长因子-23（FGF23; 605380）的完整血浆水平明显升高。

.0003常染色体隐性低磷病，1
DMP1，MET1VAL
Lorenz-Depiereux等在一个常染色体隐性低磷酸盐性rick病-1（ARHR1; 241520）的近亲黎巴嫩提取中（2006年）在第2代同胞中的4个个体中，在第2外显子2的A到G过渡中将纯甲硫氨酸转变为缬氨酸（1A-G，M1V ）发现是纯合的。

冯等（2006）在另一个黎巴嫩血统家族的先证者中发现了相同的突变。他们指出，这种变化导致了高度保守的16残基DMP1信号序列的预期丢失。

.0004常春型低磷RICK病，1
DMP1，7-BP DEL，NT1484
Feng等人在来自黎巴嫩家庭的常染色体隐性低磷性rick病-1（ARHR1; 241520）的患病个体中（2006）发现在DMP1基因的外显子6的核苷酸1484-1490纯合的删除，导致移码替换了保守的C末端18个残基用33个不相关的残基。