SEC61 转运蛋白，α-1 亚基; SEC61A1

SEC61 复合体，α-1 亚基
SEC61A
SEC61，酿酒酵母，同系物；SEC61

HGNC 批准的基因符号：SEC61A1

细胞遗传学位置：3q21.3 基因组坐标（GRCh38）：3:128,052,436-128,071,682（来自 NCBI）

▼ 描述

SEC61A1 是异聚 SEC61 复合物的一个亚基，该复合物还包含 β（SEC61B；609214）和 γ（SEC61G；609215）亚基。SEC61 复合体形成哺乳动物内质网（ER）易位子的核心，这是蛋白质穿过 ER 膜易位的跨膜通道（Greenfield 和 High, 1999）。

▼ 基因功能

SEC61 复合体是一种重要的易位成分，可以与核糖体或 SEC62（602173）/SEC63（608648）复合体结合，分别执行共翻译或翻译后转运（Wiertz et al., 1996）。最初认为它仅在蛋白质从细胞质易位到内质网中发挥作用。然而，维尔茨等人（1996），Bebok 等人（1998），陈等人（1998）和 Petaja-Repo 等人（2001）提出的证据表明，人类 SEC61 复合物还可以在多结构域整合膜蛋白从内质网逆行转运至胞质溶胶以进行蛋白酶体降解中发挥作用。

通过将荧光标记的犬 Sec61a 转染到 COS-1 细胞中进行免疫定位，Greenfield 和 High（1999）确定 Sec61 复合物分布到 ER 和 ER-高尔基体中间室，但不分布到跨高尔基体网络。内源性Sec61b和Sec61g表现出相同的分布。另一种易位子成分，糖蛋白 Tram（参见 605190）也存在于 ER 后区室中，这表明哺乳动物 ER 易位子的核心成分并非永久驻留在 ER 中，而是通过特定的修复机制维持在 ER 中。

赫萨等人（2005）用大量设计的多肽片段挑战内质网 Sec61 易位子，并确定了识别跨膜螺旋的代码的基本特征，包括“生物”疏水性尺度。他们发现膜插入很大程度上取决于跨膜片段内极性残基的位置，这为从氨基酸序列预测跨膜螺旋的问题增加了一个新的维度。赫萨等人（2005）得出结论，直接的蛋白质-脂质相互作用在易位子介导的膜插入过程中至关重要。

整合膜蛋白中的跨膜 α 螺旋被共翻译识别并通过 Sec61 易位子插入内质网膜中。Hessa 等人在狗胰腺粗糙微粒体存在的情况下使用模型蛋白的体外翻译来分析大量系统设计的疏水片段（2007）对所有 20 个氨基酸对膜插入效率的位置依赖性贡献以及跨膜片段长度和侧翼氨基酸的影响进行了定量分析。易位子介导的跨膜螺旋组装的结果很简单，关键序列特征反映了脂质双层的物理特性。

Mycolactone 是溃疡分枝杆菌的免疫抑制和细胞毒性毒力因子，溃疡分枝杆菌是布鲁里溃疡（610446）的病原体。通过竞争性结合分析，Baron 等人（2016）表明 mycolactone 与 SEC61A 紧密结合并且解离速率缓慢。对胚胎肾细胞中表达的 SEC61A 突变体的筛选表明，arg66 或 ser82 的突变赋予对细胞毒性的抗性以及 mycolactone 介导的蛋白质分泌和易位阻断。这些突变位于 SEC61A 的腔塞附近。蛋白质组分析和体外翻译实验表明，多种蛋白质，特别是分泌蛋白（例如 IFNG；147570）和单次 I/II 型膜蛋白（例如 TNF；191160）以及 ER 驻留蛋白 BIP（HSPA5；138120），受 SEC61A 分枝菌内酯抑制的影响。Mycolactone 对野生型（而非突变型）Sec61 活性的抑制可阻止小鼠 T 细胞产生 Ifng，并阻止小鼠巨噬细胞中通过 Ifngr（参见 107470）对 Ifng 的反应。Mycolactone 还影响小鼠中 Sec61 依赖性 Cd62l（153240）表达和 Cd62l 依赖性淋巴细胞归巢。巴伦等人（2016）得出的结论是，分枝菌内酯抑制 SEC61 可以阻止针对细胞内病原体的先天性和适应性免疫反应的关键介质的产生。巴伦等人（2016）得出的结论是，分枝菌内酯抑制 SEC61 可以阻止针对细胞内病原体的先天性和适应性免疫反应的关键介质的产生。巴伦等人（2016）得出的结论是，分枝菌内酯抑制 SEC61 可以阻止针对细胞内病原体的先天性和适应性免疫反应的关键介质的产生。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

贝克尔等人（2009）确定了真核核糖体-Sec61 复合物的亚纳米分辨率冷冻电子显微镜结构。结合生化数据，他们发现在空闲和活跃状态下，Sec 复合物都不是寡聚体，并且主要通过 2 个细胞质环与通用核糖体接头位点相互作用。在活性状态下，核糖体通道和单体蛋白传导通道的中心孔被新生链占据，接触Sec复合体的环6。贝克尔等人（2009）得出结论，这为共翻译蛋白易位中孤立的 Sec 复合体的活性提供了结构基础。

戈加拉等人（2014）展示了核糖体结合的 SEC61 复合物的冷冻电子显微镜结构，该复合物参与新生肽的易位或膜插入。数据表明，亲水肽可以通过 SEC 复合体易位，该 SEC 复合体具有基本上关闭的侧门和仅稍微重新排列的中央通道。疏水域的膜插入似乎是在 SEC 复合物打开拟议的侧门同时重新排列插塞以维持离子渗透性屏障时发生的。戈加拉等人（2014）提供了 SEC61 复合物作为蛋白质传导通道的基本活性的结构模型。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 SEC61A1 基因定位到 3 号染色体（SHGC-77312）。

▼ 分子遗传学

Bolar 等人在患有常染色体显性肾小管间质性肾病 5（ADTKD5；617056）的 2 个不相关家族的受影响成员中（2016）在 SEC61A1 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变（T185A, 609213.0001 和 V67G, 609213.0002）。第一个家族中的突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，而第二个家族中的突变是通过对 46 个不相关的肾病先证者进行定制基因组测序发现的；两个家族中的突变都与疾病相关。突变影响易位子通道孔的选择性和渗透性。与野生型相比，将突变转染至 HEK293 细胞导致蛋白质水平降低，两种突变蛋白均形成细胞内团块，定位于内质网和部分高尔基体中。研究结果表明，突变蛋白遭受内质网相关降解（ERAD）并增加了内质网应激。突变体 T185A 蛋白无法通过 sec61a1 直向同源物的吗啉敲除来挽救斑马鱼胚胎中的肾小管萎缩表型，表明这种突变导致功能完全丧失。V67G 蛋白显示出对斑马鱼表型的部分拯救。研究结果表明，SEC61A1 对于肾单位的正常管状组织是必需的，并且这种疾病是由跨内质网膜的蛋白质易位缺陷引起的。研究结果表明，突变蛋白遭受内质网相关降解（ERAD）并增加了内质网应激。突变体 T185A 蛋白无法通过 sec61a1 直向同源物的吗啉敲除来挽救斑马鱼胚胎中的肾小管萎缩表型，表明这种突变导致功能完全丧失。V67G 蛋白显示出对斑马鱼表型的部分拯救。研究结果表明，SEC61A1 对于肾单位的正常管状组织是必需的，并且这种疾病是由跨内质网膜的蛋白质易位缺陷引起的。研究结果表明，突变蛋白遭受内质网相关降解（ERAD）并增加了内质网应激。突变体 T185A 蛋白无法通过 sec61a1 直向同源物的吗啉敲除来挽救斑马鱼胚胎中的肾小管萎缩表型，表明这种突变导致功能完全丧失。V67G 蛋白显示出对斑马鱼表型的部分拯救。研究结果表明，SEC61A1 对于肾单位的正常管状组织是必需的，并且这种疾病是由跨内质网膜的蛋白质易位缺陷引起的。突变体 T185A 蛋白无法通过 sec61a1 直向同源物的吗啉敲除来挽救斑马鱼胚胎中的肾小管萎缩表型，表明这种突变导致功能完全丧失。V67G 蛋白显示出对斑马鱼表型的部分拯救。研究结果表明，SEC61A1 对于肾单位的正常管状组织是必需的，并且这种疾病是由跨内质网膜的蛋白质易位缺陷引起的。突变体 T185A 蛋白无法通过 sec61a1 直向同源物的吗啉敲除来挽救斑马鱼胚胎中的肾小管萎缩表型，表明这种突变导致功能完全丧失。V67G 蛋白显示出对斑马鱼表型的部分拯救。研究结果表明，SEC61A1 对于肾单位的正常管状组织是必需的，并且这种疾病是由跨内质网膜的蛋白质易位缺陷引起的。

▼ 动物模型

Lloyd 等人（2010）描述了由 Sec61a1 基因中的纯合 Y344H 突变产生的隐性糖尿病小鼠突变体。除了因胰岛素不足导致的糖尿病和高血糖之外，小鼠还出现生长不良、高脂血症、高胆固醇血症和肝脂肪变性。老年小鼠的肝硬化很明显。相关的低胰岛素血症表明胰腺β细胞衰竭。对野生型小鼠的免疫组织化学研究显示，Sec61a1 在胰腺的 β 细胞中高表达，而突变小鼠的胰腺含有多个因 ER 应激增加而导致的凋亡 β 细胞。

博拉尔等人（2016）发现，与野生型相比，斑马鱼胚胎中 sec61a1 直向同源物的吗啡啉敲低导致前肾小管缺失频率增加或回旋减少，这与肾小管萎缩一致。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，5
SEC61A1、THR185ALA
Bolar 等人在患有常染色体显性肾小管间质性肾病 5（ADTKD5; 617056）的 3 代家族的 7 名受影响成员中（2016）在 SEC61A1 基因中发现了一个杂合的 c.553A-G 转换（c.553A-G，NM_013336.3），导致跨膜螺旋 5 中的保守残基发生 thr185 到 ala（T185A）取代，这可能会影响通道的结构完整性。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分离，并且在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库、204 条比利时对照染色体或几个内部外显子组数据库中均未发现。患者肾活检的免疫组织化学染色显示突变蛋白的异常细胞内定位和聚集，肾小管和集合管中有粗颗粒细胞质染色。肾小球旁细胞也没有 REN（179820）免疫染色。该突变蛋白无法通过 sec61a1 直系同源物的吗啉代敲低来挽救斑马鱼胚胎中的肾小管萎缩表型，这表明该突变导致功能完全丧失。

.0002 肾小管间质性肾病，常染色体显性遗传，5
SEC61A1，VAL67GLY
Bolar 等人在患有常染色体显性肾小管间质性肾病 5（ADTKD5; 617056）的父女中（2016）鉴定了 SEC61A1 基因中的杂合 c.200T-G 颠换（c.200T-G，NM_013336.3），导致易位子孔中的保守残基处出现 val67 至甘氨酸（V67G）取代；残留物是塞域的一部分，在关闭状态下密封并稳定孔隙。该突变是通过对 46 个患有类似疾病的不相关先证者进行定制基因组测序发现的，在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或几个内部外显子组数据库中没有发现，但在 ExAC 数据库中发现过一次（121,410 个等位基因中的一个）。与野生型相比，将突变转染至 HEK293 细胞导致蛋白质水平降低，突变蛋白形成细胞内团块，定位于内质网和部分高尔基体。在 sec61a1 直向同源物吗啉代敲低的情况下，突变蛋白无法完全挽救斑马鱼胚胎中的肾小管萎缩表型，表明该突变导致部分功能丧失。