HYPEREKPLEXIA 4; HKPX4

Hyperekplexia-4 是一种常染色体隐性遗传的严重神经系统疾病，出生时即明显。受影响的婴儿患有极度肌张力亢进，并且显得僵硬。他们几乎没有发育，视觉接触不良或缺乏，并且没有自发运动，这与脑病一致。一些患者患有早发性难治性癫痫发作，许多患者患有腹股沟疝或脐疝。大多数患者在生命的最初几个月内因呼吸衰竭或其他并发症而死亡（Piard 等人的总结，2018）。

有关惊慌过度遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 HKPX1（149400）。

▼ 临床特征

阿伦斯-尼克拉斯等人（2017） 报道了一个高度近亲的科威特大家庭，其中 6 名婴儿从出生起就患有严重的神经系统疾病。其中四名患者在 6 个月至 2 岁时死亡；可获得其中 2 名患者的详细临床信息。受影响的新生儿出现进行性极度肌张力增高、脑病、呼吸衰竭和早发性难治性癫痫发作。先证者从出生起就有症状，但在 9 个月大时首次接受检查。他患有极度肌张力亢进、四肢挛缩、无自发运动、对触觉、视觉或听觉刺激缺乏反应。他的瞳孔反应很小，没有呕吐和角膜反射，并且对疼痛刺激没有反应。脑电图显示心律失常，脑影像显示进行性脑萎缩。他两个月大的表弟也受到了类似的影响，但表型稍微不那么严重，因为他有自主呼吸，并且清醒且警觉，瞳孔有反应。他几乎没有四肢的自发运动和强直伸展。年轻患者的脑部影像学检查没有发现异常情况。两名患者均患有腹股沟疝。

皮亚德等人（2018） 报道了 3 名同胞，其父母是突尼斯近亲，患有 HKPX4。患者出生时就出现呼吸窘迫，需要辅助通气。他们患有肌张力亢进，伴有夸张的惊吓反射、僵硬、震颤、拇指内收、反射敏捷和阵挛运动。患者基本上没有精神运动发育。一名患者的脑电图显示缓慢且杂乱的背景活动和多灶性癫痫放电，而另一名患者的脑电图显示正常。更多变化的特征包括远端关节弯曲、弯曲指、脊柱后侧凸、高弓腭以及视觉接触不良或缺失。一名患者出生后不久进行的脑部成像显示髓鞘形成延迟，而另一名患者的脑部成像正常。患者还患有脐疝或腹股沟疝。

沃尔夫等人（2018） 报道了一名近亲父母所生的女婴患有类似的疾病。她出生于 1992 年，8 个月时在没有诊断的情况下去世。出生时，她身体僵硬，肌张力亢进，伴有挛缩和紧握拳头，以及轻微的物理刺激会加剧的肌阵挛性抽搐。她没有自主运动，持续僵硬，并出现间歇性缺氧，最终导致死亡。实验室研究表明脊髓液中的 GABA 减少，但氨己烯酸治疗并未导致临床改善。

▼ 遗传

Ahrens-Nicklas 等人报道的 HKPX4 在家族中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 临床管理

Ahrens-Nicklas 等人（2017） 使用 AMPAR 拮抗剂吡仑帕奈治疗了 2 名近亲患者。一名儿童在 16 个月大时开始接受治疗，当时脑部成像已显示出严重的脑萎缩。尽管他仍然存在严重的神经功能缺损，但肌张力过高和癫痫发作活动有所改善。另一名患者在 2.5 个月大时开始接受治疗；他表现出更显着的功能改善，但神经系统症状并未完全解决。

▼ 分子遗传学

Ahrens-Nicklas 等人在与 HKPX4 高度近亲科威特家族的 3 名受影响成员中进行了研究（2017） 鉴定出 ATAD1 基因中的纯合无义突变（E276X; 614452.0001）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且与连锁分析一致。在蛋白质印迹分析中，患者细胞的突变 mRNA 显着减少，并且蛋白质缺失，这与无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失一致。根据动物模型的研究结果，Ahrens-Nicklas 等人（2017） 假设该突变导致功能丧失，可能由于受体循环受损而导致 AMPA 受体介导的兴奋信号增加。

在 3 个兄弟姐妹中，父母为突尼斯近亲所生，与 HKPX4、Piard 等人（2018） 在 ATAD1 基因（614452.0002） 中发现了纯合 2-bp 缺失。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中以较低频率发现其处于杂合状态。体外功能表达研究表明，该突变将突变蛋白锁定在寡聚状态，导致 AMPA 受体与其结合蛋白解体时出现缺陷。与野生型相比，Atad1 缺失神经元中突变的表达导致 GluA2（GRIA2；138247） 的表面表达减少。皮亚德等人（2018） 假设该突变可能会抑制 AMPAR 在内吞作用后回收和/或重新插入表面，导致细胞表面这些受体的稳态水平降低。结果表明，功能获得效应会减少兴奋性突触后 AMPA 受体的数量。患者来源的成纤维细胞显示正常的线粒体形态和呼吸链活性，尽管过氧化物酶体和线粒体蛋白存在一些改变。

在一个女孩中，由近​​亲父母所生，带有 HKPX4，Wolf 等人（2018） 发现了 ATAD1 基因中的纯合突变，预计会导致错义突变和/或剪接缺陷，从而导致蛋白质功能严重或完全丧失。亲本 DNA 无法用于分离分析，也没有进行变体的功能研究。已故患者出生于 1992 年，直到 Wolf 等人才得到诊断（2018） 在阅读了 Ahrens-Nicklas 等人的报告后，对 ATAD1 基因进行了靶向桑格测序（2017）。

▼ 动物模型

张等人（2011） 发现 thorase 敲除（KO） 小鼠能够存活，但明显小于其野生型同窝小鼠。大多数 thorase-KO 小鼠在出生后第 25 天死于与 AMPA 电流增加相关的癫痫发作。对 thorase-KO 大脑的检查显示，树突复杂性、树突棘的数量、密度或大小没有明显异常。然而，与野生型同窝小鼠相比，thorase-KO 大脑显示 AMPAR 亚基 Glur1（GRIA1; 138248） 和 Glur2 的稳态表面表达升高。thorase-KO 大脑中 thorase 的缺失会导致 AMPAR 的内吞作用减少，但不会导致转铁蛋白受体的内吞作用减少（190010）。条件性 thorase-KO 小鼠表现出癫痫发作，并表现出短期记忆和海马依赖性空间工作记忆的缺陷。

阿伦斯-尼克拉斯等人（2017） 假设用 AMPAR 拮抗剂吡仑帕奈治疗 Atad1 缺失小鼠会产生治疗效果。对小鼠的治疗并没有显着预防脑容量减少，但有改善的趋势。与未经治疗的小鼠相比，治疗纠正了小鼠的一些运动缺陷，减少了癫痫活动，并延长了生存期。