含有三联基序的蛋白质 37; TRIM37

多基因
KIAA0898

HGNC 批准的基因符号：TRIM37

细胞遗传学位置：17q22 基因组坐标（GRCh38）：17:58,968,009-59,106,879（来自 NCBI）

▼ 描述

TRIM37 基因编码锌指蛋白 RING B 框卷曲螺旋（RBCC）家族的成员，该家族成员参与多种细胞功能，例如发育模式和肿瘤发生（Avela 等，2000）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1998）克隆了 TRIM37，他们将其命名为 KIAA0898。推导的蛋白质含有979个氨基酸。RT-PCR ELISA检测到脑、肝脏、睾丸和卵巢中表达中等，心脏、肺、骨骼肌和肾脏中低表达，胰腺和脾中很少或没有表达。

阿维拉等人（2000）将 mulibrey nanism（253250）的关键区域细化为染色体 17q22-q23 上的 800 kb 区域。他们鉴定出 KIAA0898 cDNA 与该基因相对应，符号为 MUL。MUL 蛋白包含一个环指，后跟一个 B 框基序和一个卷曲螺旋结构域。RING Finger 和 B框结构域螯合锌，并被认为参与蛋白质-蛋白质和/或蛋白质-核酸相互作用。两个核定位信号 PAVEKRR 和 KRRK 分别存在于氨基酸位置 847 和 851 处。Northern 印迹分析检测到 4.4 kb 转录物的普遍表达。阿维拉等人（2000）预测 MUL 是一种 108 kD 的核蛋白。他们鉴定出小鼠和大鼠的同源 EST。

Zapata 等人通过搜索包含 TRAF 样结构域的序列（参见 TRAF1；601711），然后对 Jurkat 人类 T 细胞总 RNA 进行 RT-PCR（2001）克隆了 TRIM37，他们将其称为 MUL。推导的蛋白质包含一个 N 端环指结构域，随后是一个锌指 B 框、2 个卷曲螺旋区域、一个中央 TRAF 样结构域、一个第三卷曲螺旋结构域、一个酸性结构域、2 个核定位信号和第二个酸性结构域。MUL 定位于转染的 COS-7 细胞的胞质体。突变分析表明，点状细胞内分布需要 N 端结构域，而不是 TRAF 样结构域。

▼ 基因功能

Zapata 等人（2001）发现 MUL 的 TRAF 样结构域可以在体外与所有测试的 TRAF 蛋白及其自身相互作用。TRAF 样结构域还抑制 TRAF2（601895）、TRAF6（602355）和一些 TRAF 结合 TNF 受体（参见 191190）诱导的 NFKB（参见 164011）。

卡利贾维等人（2002）使用瞬时转染的细胞和针对预测的 TRIM37 蛋白产生的抗体来表征 TRIM37 产物并确定其细胞内定位。他们表明，人类 TRIM37 cDNA 编码表观分子量为 130 kD 的过氧化物酶体蛋白。过氧化物酶体定位在代表主要芬兰 TRIM37 突变（605073.0001）的突变蛋白中受到损害，但保留在代表次要芬兰突变（605073.0002）的蛋白质中。通过双重免疫荧光染色观察内源 TRIM37 与过氧化物酶体标记物的共定位。在人体组织切片中，TRIM37 显示出颗粒状细胞质模式。内源 TRIM37 不会被导入具有 peroxin-1（PEX1; 602136）或 peroxin-5（PEX5; 600414）突变体的成纤维细胞中的过氧化物酶体中，但在 peroxin-7（PEX7; 601757）缺陷的成纤维细胞中正常输入，这为 TRIM37 的过氧化物酶体定位提供了进一步的证据。来自穆里布雷纳米症患者的成纤维细胞缺乏 C 端 TRIM37 免疫反应性，但过氧化物酶体基质和膜标记物染色正常，表明这些患者的成纤维细胞中过氧化物酶体生物发生明显正常。总而言之，这一分子证据被认为明确表明 TRIM37 位于过氧化物酶体中，并且 mulibrey nanism 应归类为过氧化物酶体疾病。来自穆里布雷纳米症患者的成纤维细胞缺乏 C 端 TRIM37 免疫反应性，但过氧化物酶体基质和膜标记物染色正常，表明这些患者的成纤维细胞中过氧化物酶体生物发生明显正常。总而言之，这一分子证据被认为明确表明 TRIM37 位于过氧化物酶体中，并且 mulibrey nanism 应归类为过氧化物酶体疾病。来自穆里布雷纳米症患者的成纤维细胞缺乏 C 端 TRIM37 免疫反应性，但过氧化物酶体基质和膜标记物染色正常，表明这些患者的成纤维细胞中过氧化物酶体生物发生明显正常。总而言之，这一分子证据被认为明确表明 TRIM37 位于过氧化物酶体中，并且 mulibrey nanism 应归类为过氧化物酶体疾病。

巴特纳加尔等人（2014）报道 TRIM37 单泛素化组蛋白 H2A，这是一种与转录抑制相关的染色质修饰。他们发现，在含有扩增的 17q23 的人乳腺癌细胞系中，TRIM37 上调，相反，主要的 H2A 泛素连接酶 RNF2（608985）下调。在 17q23 扩增的乳腺癌细胞中进行的 ChIP 芯片实验鉴定出许多基因，包括多个肿瘤抑制基因，其启动子与 TRIM37 结合并富集泛素化 H2A。然而，与 RNF2 不同，RNF2 是多梳抑制复合物 1（PRC1）的一个亚基，Bhatnagar 等人（2014）发现 TRIM37 与 PRC2 相关。TRIM37、PRC2 和 PRC1 与特定靶基因共结合，导致其转录沉默。RNAi 介导的 TRIM37 敲低导致泛素化 H2A 丢失，PRC1 和 PRC2 从目标启动子解离，以及沉默基因的转录再激活。在含有扩增的 17q23 的人乳腺癌细胞中敲除 TRIM37 可显着降低小鼠异种移植物中的肿瘤生长；相反，TRIM37 的异位表达使非转化细胞具有致瘤性。巴特纳加尔等人（2014）得出的结论是，他们的结果表明 TRIM37 是一种致癌 H2A 泛素连接酶，在乳腺癌亚群中过度表达，并通过促进肿瘤抑制因子和其他基因的沉默来促进转化。TRIM37 的异位表达使非转化细胞具有致瘤性。巴特纳加尔等人（2014）得出的结论是，他们的结果表明 TRIM37 是一种致癌 H2A 泛素连接酶，在乳腺癌亚群中过度表达，并通过促进肿瘤抑制因子和其他基因的沉默来促进转化。TRIM37 的异位表达使非转化细胞具有致瘤性。巴特纳加尔等人（2014）得出的结论是，他们的结果表明 TRIM37 是一种致癌 H2A 泛素连接酶，在乳腺癌亚群中过度表达，并通过促进肿瘤抑制因子和其他基因的沉默来促进转化。

▼ 测绘

由于在 mulibrey nanism 的关键区域内进行了鉴定（Avela 等，2000），TRIM37 基因定位到染色体 17q22-q23。

▼ 分子遗传学

Avela 等人在来自芬兰、捷克斯洛伐克和美国的 mulibrey nanism（MUL; 253250）患者中进行了研究（2000）在 MUL 基因中发现了 4 个孤立的突变，每个突变都会引起移码并预测该蛋白质的过早终止。

在一个土耳其家庭中，Jagiello 等人（2003）确定了一个新的突变（605073.0005）作为 mulibrey nanism 的基础。该突变通过 RT-PCR 和直接 cDNA 测序进行鉴定。

Bruzzaniti 等人对一名患有 MUL 的 11 岁男孩进行了治疗（2020）鉴定出从父亲遗传的 TRIM37 基因（605073.0008）中存在剪接位点突变，以及从母亲遗传的 TRIM37 基因的 17q22 缺失。

▼ 等位基因变体（8 个选定示例）：.

0001 MULIBREY NANISM
TRIM37、5-BP DEL、NT493
Avela 等（2000）发现导致 mulibrey nanism 的主要芬兰突变（MUL; 253250）存在于 100 条芬兰 MUL 染色体中的 98 条中，全部具有相同的单倍型，是 MUL cDNA 核苷酸 493-497 处的 5 bp 缺失。基因组DNA的测序揭示了A到G的转变，改变了cDNA的核苷酸493的-2位置处的3-prime剪接位点（AG）的共有二核苷酸序列，并导致下一个AG位点的异常剪接。cDNA 缺失导致移码并预测下游 10 个密码子处有一个终止密码子。

.0002 MULIBREY NANISM
TRIM37，1-BP DEL，2212G
Avela 等人（2000）发现 2 名患有 mulibrey nanism 的芬兰患者（MUL; 253250）中的每一位都是主要芬兰突变（605073.0001）和 cDNA 核苷酸 2212 处 G 1-bp 缺失的复合杂合子。该突变导致移码并预测下游 30 个密码子处有一个终止密码子。这些患者不是同一同胞的成员，也不是密切相关的。

.0003 MULIBREY NANISM
TRIM37, 5-BP DEL, NT838 Avela 等
人在患有 mulibrey nanism（MUL; 253250）的捷克患者中，其“私人”单倍型纯合（2000）在MUL cDNA的核苷酸838-842处鉴定了ACTTT的纯合5-bp缺失，导致移码和下游55个密码子的终止密码子。

.0004 MULIBREY NANISM
TRIM37, 1-BP INS, 1346A
在一位患有 mulibrey nanism 的美国患者（MUL; 253250）中，Avela 等人（2000）发现 MUL cDNA 核苷酸 1346 处插入 1 bp 的 A 具有纯合性。

.0005 MULIBREY NANISM
TRIM37, 8-BP DEL, NT855
在德国学习的一个土耳其家庭中，Jagiello 等人（2003）发现 mulibrey nanism（MUL; 253250）与 TRIM37 基因的突变共分离。该突变是 8 bp 缺失，去除了核苷酸 855-862，该突变位于“Czech”突变（605073.0003）附近，5 bp 缺失去除了核苷酸 838-842。突变的等位基因改变了剪接。贾吉洛等人（2003）可以识别几种剪接变体，并表征了其中 5 个。

.0006 MULIBREY NANISM
TRIM37, CYS109SER
在一名患有 mulibrey nanism 的澳大利亚儿童中（MUL; 253250），Hamalainen 等人（2006）鉴定了 TRIM37 基因中 2 个突变的复合杂合性：326G-C 颠换，导致 B框结构域中的 cys109 到 Ser（C109S）取代，以及外显子 10 剪接供体位点中的 860G-A 转换，导致外显子 10 的跳过和 TRAF 结构域中 17 个氨基酸的框内删除（60507 3.0007）。对 COS-1 细胞的研究表明，两种突变蛋白均具有弥漫性细胞质染色并保留泛素连接酶活性。该孩子在 10 个月大时首次出现身材矮小和面部畸形，并在 18 个月大时患上肾母细胞瘤。

.0007 MULIBREY NANISM
TRIM37, 860G-A, EXON 10
用于讨论 Hamalainen 等人在 Mulibrey nanism（MUL; 253250）患者中以复合杂合状态发现的 TRIM37 基因中的 860G-A 突变（2006），参见 605073.0006。

.0008 MULIBREY NANISM
TRIM37，IVS18，AG，-12
对于一名患有 mulibrey nanism 的 11 岁男孩（MUL；253250），Bruzzaniti 等人（2020）在 TRIM37 基因的内含子 18（c.1949-12A-G）中鉴定出父系遗传的剪接位点突变，以及包括 TRIM37 基因在内的染色体 17q22（chr17:57,086,110-57,229,241）上的母系遗传缺失。通过外显子组测序发现突变，通过SNP阵列发现缺失。TRIM37 蛋白表达在患者来源的刺激和未刺激的 CD4+ 和 CD8+ 细胞中减少，其中 CD4+ 细胞减少幅度更大。