谷胱甘肽合成酶缺乏症引起的溶血性贫血
谷胱甘肽（GSH）是一种普遍存在的低分子量硫醇，对多种生物学功能都很重要，包括保护细胞免受自由基的氧化损伤，异种生物的解毒作用以及膜转移的影响（Meister和Anderson，1983；Uhlig和Wendel， 1992）。γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（606857）和谷胱甘肽合成酶的连续作用从氨基酸半胱氨酸，谷氨酸和甘氨酸产生GSH。
细胞遗传学位置：20q11.22
基因座标（GRCh38）：20：34,928,431-34,956,026
| Location | Phenotype | Phenotype MIM number |
Inheritance | Phenotype mapping key |
|---|---|---|---|---|
| 20q11.22 | Glutathione synthetase deficiency | 266130 | AR | 3 |
| Hemolytic anemia due to glutathione synthetase deficiency | 231900 | AR | 3 |
▼ 克隆和表达
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Shi等（1996）克隆并鉴定了人GSS基因。
▼ 测绘
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Webb等（1995）通过与谷胱甘肽合成酶cDNA杂交的Southern印迹发现，在人类基因组中似乎存在单个谷胱甘肽合成酶基因（GSS）。体细胞杂种的分析表明，GSS位于20号染色体上，并且通过荧光原位杂交将这种分配细化为20q11.2。
▼ 分子遗传学
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Shi等（1996）在3个具有谷胱甘肽合成酶缺乏症（GSSD; 266130）或5-氧代脯氨酸尿症的家庭中对GSS基因进行了突变搜索，该疾病是一种常染色体隐性遗传疾病，其严重形式是大量排泄5-氧代脯氨酸，代谢酸中毒，溶血性贫血和中枢神经系统损害。他们确定了6个等位基因在GSS基因突变的7：1个的剪接位点突变，2个缺失，和4个错义突变（601002.0001 - 601002.0006）。这些等位基因编码的cDNA的细菌表达和酵母互补分析表明其功能缺陷。他们还鉴定了GSS基因的纯合错义突变（601002.0007）的患者受轻度GSS缺乏症的影响，这种疾病显然仅限于红细胞，仅与溶血性贫血有关（GSSDE; 231900）。
达尔等（1997）在9例严重谷胱甘肽合成酶缺乏症患者中，GSS基因共鉴定出13个不同的突变。这些患者均无关，来自不同的地理区域。所有患者均出现代谢性酸中毒，溶血性贫血和5-氧代蛋白尿。然而，神经系统症状是可变的。在涉及的13个不同的错义突变中，有2个在中枢神经系统功能受损的患者中发现。其中一名年龄为22，最近一次检查的智商低，视网膜造影异常。发现4例患者为复合杂合子，2例为纯合子。在4例具有不同错义突变的案例中，从cDNA表达的重组蛋白中证实了酶活性降低。病人标本的生化分析结果，达尔等（1997）建议两个谷胱甘肽合成酶等位基因的功能完全丧失可能是致命的。他们推测，在大多数严重GS缺乏的患者中，错义突变将占表型。
Njalsson等人在来自33个家庭的41例患者（以前报道过33例）中存在谷胱甘肽合成酶缺乏症（2005）评估了基因型，酶活性，代谢产物水平和临床表型。他们确定了27种不同的突变。23例为纯合子，18例为复合杂合子。无法根据培养的成纤维细胞中的酶活性或谷胱甘肽或γ-谷氨酰半胱氨酸水平来区分中度和重度临床表型。所有引起移码，提前终止密码子或异常剪接的突变均与中度或严重的临床表型有关。Njalsson等（2005年） 结论是，其他遗传或环境因素至少会改变中度和重度表型，并且给予患者的临床分类可能会受到随访变化的影响。
▼ 等位基因变异体（7个示例）：
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.0001谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS，ARG164GLN
在一个有两个兄弟表现出5-氧代脯氨酸尿症（GSSD；266130），代谢性酸中毒，溶血性贫血和智力低下的家庭中，Shi等人（1996年）发现了GSS基因突变的复合杂合性：cDNA外显子4（位置491）末端的G到A过渡，这可能导致RNA剪接错误或错义突变（arg164到gln）; 并且在外显子1中，缺失对应于cDNA序列（+ 1ATGGCC ...）中核苷酸3或4的G，从而预测翻译起始位点的移码和/或取消。这2个更改分别指定为491G-A和3（4）delG。
.0002谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS，1-BP DEL，NT3 / 4G
为了讨论GSS基因（3（4）delG）中1-bp的缺失，Shi等人在具有5-氧代脯氨酸尿症的2个兄弟中以复合杂合状态（GSSD；266130）发现了该缺失（1996），参见601002.0001。
.0003谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS，ARG267TRP
Shi等人在患有5-氧代脯氨酸尿症（GSSD；266130）的患者中（1996年）在GSS基因的799位和847位核苷酸处发现了2个C到T跃迁的复合杂合性，这意味着外显子8和9中有2个错义突变：arg267到trp（R267W）和arg283到cys（R283C; 601002.0004）。分别。
.0004谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS，ARG283CYS
为了讨论GSS基因中的arg283-cys（R283C）突变，由Shi等人在具有5-氧代脯氨酸尿症（GSSD；266130）的患者中以复合杂合状态发现（1996），参见601002.0003。
.0005谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS，ARG125CYS
Shi等人在患有5-氧代脯氨酸尿症（GSSD；266130）的患者中（1996年）发现了3个序列改变：2个错义突变（373C-T，导致arg125变为cys，941C-T，导致pro314导致leu）和6 bp的读框缺失（1137del6，导致缺失）。 val380和gln381）分别位于外显子4、9和11中。R125C突变是由父亲遗传的；其他2个突变来自母亲，表明它们在同一等位基因上（601002.0006）。在体外表达系统中，对应于该家族的2个等位基因的突变cDNA未能互补并产生具有不可检测的活性（373C-T）或改变的溶解度（双重突变等位基因）的蛋白质。
.0006谷胱甘肽合成酶缺乏症
GSS，PRO314LEU和6-BP DEL，NT1137
为了讨论在5-氧代脯氨酸尿症（GSSD; 266130）中 GSS基因中具有R125C取代的复合杂合状态下顺式pro314-leu（P314L）取代和6-bp缺失（1137del6））Shi等人（1996），参见601002.0005。
.0007红细胞的谷胱甘肽合成酶缺乏症，由于
GSS，ASP219GLY
Shi等人在GSS缺乏症患者中仅限于红细胞，仅与溶血性贫血有关（GSSDE; 231900）（Mohler等，1970）（1996）发现656A-G过渡的纯合性导致和asp219到gly（D219G）替换。尽管患者的父母没有亲戚关系，但他们都是苏格兰血统，他们的家人在同一县生活了几代人。等位基因负责降低表达蛋白的活性和不稳定性，但比Shi等人发现的其他6个等位基因更具活性（1996）导致5-氧代脯氨酸尿症。
Vives Corrons等（2001）发现纯合性的D219G突变在2个无关的西班牙成年人中具有很好的溶血综合症，且无贫血或脾肿大。蚕豆摄入后发生急性溶血性贫血后，其中一名患者被确诊。
