先天性肌无力综合征，4C，与乙酰胆碱受体缺乏相关; CMS4C

先天性肌无力综合症，ID 型；CMS1D
CMS Id
肌无力，家族性婴儿，1，以前；FIM1

有证据表明与乙酰胆碱受体（AChR）缺陷相关的先天性肌无力综合征 4C（CMS4C）是由染色体 17p13 上 CHRNE 基因（100725）的纯合或复合杂合突变引起。

CHRNE 基因突变还可导致慢通道 CMS（CMS4A; 605809）和快通道 CMS（CMS4B; 616324）。

▼ 描述

与 AChR 缺乏相关的先天性肌无力综合征是一种突触后神经肌肉接头（NMJ）疾病，临床特征为早发性肌无力，严重程度各异。电生理学研究表明，由于终板 AChR 缺陷，导致微型终板电位（MEPP）和电流（MEPC）振幅较低。CHRNE 基因突变的患者可能会代偿性增加胎儿亚基 CHRNG（100730）的表达，并且可能对胆碱能药物、吡啶斯的明或氨苯吡啶治疗有反应（Engel 等人总结，2015）。

有关 CMS 遗传异质性的讨论，请参阅 CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

大野等人（1997）报道了 3 名患有 CMS 和 AChR 缺陷的患者。第1例患者为11岁男性，宫内活动减少，出生时哭声弱，吸吮无力，5个月时开始眼睑下垂，2岁时开始眼睑麻痹。他总是很容易疲劳，跑得不好，爬楼梯也很困难。第二例患者，女，8，出生时哭声微弱，18个月起出现眼睑下垂，易疲劳，不能跑步。第三名患者是一名 31 岁女性，自婴儿期起身体虚弱，多次出现呼吸困难和劳累疲劳。所有 3 名患者均缺乏 AChR 抗体，对运动神经刺激的肌电图反应减弱，并且对抗胆碱酯酶抑制剂有良好的反应。

西布等人（1998）描述了 2 个家族，其中 5 名个体似乎患有常染色体隐性 CMS，其特征是终板 AChR 和 utropin 缺乏（UTRN; 128240）。所有 5 名患者均患有上睑下垂和缓慢进展的肢带肌无力。全部对低频神经刺激都有异常的减量反应，但对单一刺激没有重复反应。患者服用抗胆碱酯酶药物后病情有所改善。一个家庭的三名兄弟和另一个家庭的一名兄弟姐妹受到影响。他们都是年轻人。研究表明，患者的突触后裂隙发育或维持存在缺陷；这种缺陷是否是由肌营养不良蛋白或乙酰胆碱受体表达减少引起或导致的尚不清楚。

尼科尔斯等人（1999）报道了来自一个近亲大家庭的 2 名同胞患有与 AChR 缺乏相关的先天性肌无力综合征。这些同胞具有相似的表型；儿童期表现为上睑下垂和轻度近端肢体无力。不存在针对 AChR 的抗体，并且对抗胆碱酯酶抑制剂的反应良好。EMG 显示复合肌肉动作电位（CMAP）反应下降，肌肉活检显示 MEPP 振幅降低和终板 AChR 数量减少。

克罗克森等人（2002）报道了 2 名姐妹在儿童时期被诊断患有 CMS 和 AChR 缺乏症。两名患者的血清抗 AChR 抗体水平均为阴性。34岁时，妹妹的病情恶化，出现呼吸衰竭，需要进行气管切开术和辅助通气。血清抗AChR滴度升高，提示自身免疫性重症肌无力（MG；254200），患者通过血浆置换、免疫抑制和胸腺切除术成功治疗。分子分析发现 CHRNE 基因中存在复合杂合突变，与常染色体隐性遗传一致。克罗克森等人（2002）表明ε-AChR 基因突变可能导致抗AChR 抗体的后期发展。作者还指出，妹妹最近生了 3 个孩子，与姐姐不同的是，

▼ 测绘

克里斯托杜卢等人（1997）对 12 个家庭（其中 7 个是近亲家庭）进行了连锁研究，其中包括 36 名被诊断为家族性婴儿肌无力的患者。通过基因组连锁搜索、DNA 合并和纯合性作图相结合，将该疾病定位于 17p 号染色体的端粒区域。在疾病位点和标记 D17S1537 之间获得的最大 lod 得分为 9.28（θ = 0.034）。单倍型分析表明，所有家系中的疾病均与该区域存在关联，从而为家族性婴儿肌无力的遗传同质性提供了证据。多点连锁分析将疾病基因定位在标记位点D17S1537和D17S1298之间约4cM的间隔内，最大多点lod得分为12.07。

▼ 遗传

Sieb 等人报道的家族中与 AChR 缺陷相关的 CMS 遗传模式（1998）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Engel 等人在一位患有与 AChR 缺陷相关的 CMS 患者中进行了研究（1996）鉴定了 CHRNE 基因中两个 1-bp 插入的复合杂合性（100725.0013; 100725.0014）。

Ohno 等人在 3 名 CMS 和 AChR 缺陷患者中（1997）鉴定了CHRNE基因中的6个双等位基因突变（参见例如100725.0004-100725.0005和100725.0015-100725.0016）。

Nichols 等人在 2 名患有 CMS 和 AChR 缺陷的同胞中，由近亲父母所生（1999）鉴定了 CHRNE 基因突变的纯合性（100725.0011）。

来自 13 个家庭的 37 名 CMS 患者与 AChR 缺陷相关，其中大多数是近亲结婚，此前 Christodoulou 等人曾报道过（1997），米德尔顿等人（1999）鉴定了CHRNE基因中的纯合突变（参见例如100725.0012）。

Sieb 等人报告了其中 1 个家庭的 2 名受影响成员（1998），西布等人（2000）鉴定了 CHRNE 基因（100725.0006-100725.0007）中 2 个突变的复合杂合性。

▼ 群体遗传学

Abicht 等人对来自 11 个吉普赛家庭的 13 名患有 CMS 和乙酰胆碱酯酶缺乏症的患者进行了研究（1999）鉴定了 CHRNE 基因中的纯合 1-bp 缺失（1267delG; 100725.0012）。基因型分析表明这些家族源自共同的祖先。克罗克森等人（1999）在印度和巴基斯坦的患者中发现了 1267delG 突变。莫拉尔等人（2004）使用 1267delG 突变和罗姆吉普赛人中的其他 4 个私人突变来推断与罗姆人口历史综合特征相关的一些缺失参数。突变共享和高携带率支持了强大的创始人效应。吉普赛人和印度/巴基斯坦染色体中先天性肌无力 1267delG 突变的身份为吉普赛人的印度起源提供了有力的证据。汉泰等人。

理查德等人（2008）在 23 个北非 AChR 缺陷家族中的 14 个（60%）中鉴定出 CHRNE 1293insG 突变（100725.0014）的纯合性。所有14个家庭都是近亲结婚，其中9个来自阿尔及利亚，3个来自突尼斯，摩洛哥和利比亚各1个。单倍型分析表明，大约 700 年前发生了创始人效应。表型相对均质，无胎儿受累，有中度肌张力减退和眼延髓受累，病程轻微且稳定，对乙酰胆碱酯酶抑制剂反应良好。

▼ 动物模型

Miller 等人（1984）证明了光滑狐狸梗犬的先天性重症肌无力具有完全外显率的常染色体隐性遗传。对于这些动物来说，这种特征是致命的。试图将受影响的狗养到成年的尝试没有成功。受影响的狗骨骼肌中乙酰胆碱受体的数量减少。由抗神经肌肉接头 AChR 抗体引起的获得性 MG 最常见于成年犬。

科辛斯等人（2004）生成了在 Chrne 敲除背景下组成型表达 Chrng（100730）的转基因小鼠。这些小鼠的神经肌肉传递是由胎儿 AChR 介导的，它们能很好地活到成年，但与人类 AChR 缺乏综合征表现出惊人的相似之处。他们表现出疲劳性肌肉无力、MEPP 和终板电位降低、运动终板 AChR 数量减少以及终板形态改变。

▼ 历史

Lecky 等人（1986）报道了一名近亲父母所生的 18 岁女孩，其突触后 α-银环蛇毒素结合可忽略不计（参见 113955），表明乙酰胆碱受体缺乏。受影响的肌肉出现 2 型肌纤维萎缩，终板拉长。