自闭症，易感性，10; AUTS10

自闭症是一种典型的广泛性发育障碍（PDD），通常在 3 岁时就显现出来。它的特点是有限或缺乏言语交流、缺乏相互的社会互动或反应、以及兴趣和行为的限制性、刻板性和仪式化模式（Bailey 等，1996；Risch 等，1999）。“自闭症谱系障碍”有时称为 ASD，是一种更广泛的表型，包括不太严重的阿斯伯格综合征（参见 ASPG1；608638）和未另行指定的广泛性发育障碍（PDD-NOS）。“广泛的自闭症表型”包括具有某些自闭症症状，但不符合自闭症或其他疾病的全部标准的个体。除阿斯伯格综合症外，大约三分之二的自闭症谱系障碍患者同时存在精神发育迟滞，其中明显不存在精神发育迟滞（Jones et al., 2008）。自闭症的遗传学研究通常包括诊断不太严格的家庭成员（Schellenberg 等，2006）。

有关自闭症遗传异质性的讨论，请参阅 209850。

▼ 测绘

为了研究自闭症的遗传学，Alarcon 等人（2002）将该综合征分​​为与自闭症相关的性状（内表型），假设与这些性状中的一个或多个相关的数量性状基因座（QTL）可能是自闭症连锁的推定或重要区域的基础。他们对 152 个自闭症家庭进行了非参数连锁分析，重点关注来自自闭症诊断访谈的 3 个特征：“第一个单词的年龄”、“第一个短语的年龄”以及“重复和刻板行为”的综合测量。利用非参数多点连锁分析，他们发现了 7q35-q36 上第一个单词年龄的最强 QTL 证据，随后对其他标记的连锁分析和同一区域的关联分析支持了最初的结果。而且，定位于与该语言 QTL 重叠的区域的重复行为的峰值精细定位结果。作者认为，远端染色体 7q 上的一个推定的自闭症易感位点可能是与该疾病相关的语言和重复或刻板行为缺陷的单独 QTL 的结果。

Gutknecht（2001） 回顾了迄今为止发表的 4 次全基因组扫描，得出的结论是，虽然必须谨慎考虑结果，因为 lod 评分值未达到显着连锁的阈值，但 EN2 基因（131310） 对应到的第 7 号染色体长臂上约 50 cM 的区域似乎在自闭症的病因学中发挥了作用。

莫洛伊等人（2005）报道了 34 个家庭，其中 1 人患有自闭症，1 名亲戚患有自闭症或自闭症谱系障碍，并且两人都有明确的发育退化史。发育倒退被定义为 18 至 24 个月之间语言技能的丧失和/或其他社交沟通技能的丧失，例如眼神交流或手势。然而，作者指出，大多数经历退行的儿童在退行发生之前并没有完全正常的发育。全基因组分析发现与 7q35-q36 存在显着连锁（标记 D7S483 附近的非参数 Lod 评分为 3.7；显性遗传下最大多点 Lod 评分为 2.0）。该表型亚组的显着连锁也在染色体 21p13-q11（AUTS12; 610838） 上被发现。

有关染色体 7q35-q36 区域中另一种形式的自闭症易感性，请参阅 AUTS15（612100）。

▼ 分子遗传学

关联有待确认

佩蒂特等人（1995） 在 100 名自闭症儿童和 100 名对照儿童的不同群体中测试了染色体 7q36 上同源 engrailed-2（EN2; 131310） 的 2 个标记。该基因参与小脑发育。通过显示 PvuII 多态性的探针，研究人员发现两个群体之间的等位基因频率存在显着差异。第二个探针显示 SstI 多态性，没有明显差异。

贝纳耶德等人（2005） 将 EN2 作为自闭症谱系障碍的候选基因进行检查，因为 En2 小鼠突变体在小脑中显示出与自闭症个体报道的解剖表型相似的解剖表型，并且因为 EN2 对应到 7q36 的一个区域，该区域为与自闭症谱系障碍的联系提供了暗示性证据。贝纳耶德等人（2005） 重复了 Gharani 等人的发现（2004） 自闭症谱系障碍与 EN2 基因的 2 个内含子 SNP rs1861972（131310.0001） 和 rs1861973（131310.0002） 之间的关联。使用 518 个家庭的整个样本对相关单倍型进行群体归因风险计算，确定风险等位基因导致了多达 40% 的自闭症谱系障碍病例。