叶酸吸收不良，遗传性

遗传性叶酸吸收不良是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生后几个月内出现叶酸缺乏的体征和症状。婴儿的血液和脑脊液叶酸水平较低，伴有巨幼细胞贫血、腹泻、免疫缺陷、感染和神经系统缺陷。补充叶酸治疗可以缓解体征和症状。该疾病是由肠道叶酸吸收受损和叶酸向中枢神经系统转运受损引起的（Qiu 等人总结，2006）。

▼ 临床特征

Luhby 等人（1965）观察了受影响的姐妹，Lanzkowsky（1970）描述了一名 20 岁青少年的散发病例。这些患者在肠道吸收叶酸方面存在孤立性缺陷，并且在叶酸穿过血脑屏障的转移方面存在缺陷。其表现包括复发性巨幼红细胞性贫血、智力低下、抽搐和运动障碍（Luhby 病例中的共济失调，Lanzkowsky 病例中的手足徐动症）。Lanzkowsky 的病例描述了基底神经节钙化。据说叶酸可以减少 Luhby 病例的癫痫发作，但叶酸会加重 Lanzkowsky 病例的癫痫发作。肠外叶酸纠正了贫血。

科贝尔等人（1985）报道了一位患者，口服叶酸治愈了贫血、腹泻和感染易感性，但未能预防惊厥以及智力低下和脑钙化的发展（二氢蝶啶还原酶缺乏症病例（261630）未给予亚叶酸治疗也会导致颅内钙化（Woody 等人，1989）。） Corbeel 等人（1985）由于血浆蛋氨酸水平低，被提示将蛋氨酸与维生素 B12 和叶酸一起给予；抽搐得到控制。

Steinschneider 等人在一名男性患者中（1990）证实肌内亚叶酸治疗可改善周围神经病变，正如 Su（1976）所报告的那样。

Rosenblatt 和 Fenton（2001）指出，只有不到 20 名患者患有这种疾病，其中大多数是女性。

杰布农等人（2001）报道了一个由 8 名儿童（6 名男性和 2 名女性）组成的大家庭患有先天性叶酸吸收不良。前 5 名儿童（4 名男孩和 1 名女孩）在出生后几个月内因腹泻、呕吐、嗜睡、面色苍白和舌炎而死亡。3 名幸存儿童（1 名女孩和 2 名男孩）在出生后的最初几周内出现了相同的症状。在幸存的女孩中，在 3 个月大时进行的研究显示，血细胞计数显示严重的全血细胞减少症，伴有再生性正细胞性贫血、白细胞减少症和血小板减少症。外周血涂片显示中性粒细胞过度分叶。骨髓细胞增多，含有过量的巨幼红细胞。血清、红细胞和脑脊液（CSF）中证实叶酸缺乏。甲基叶酸检测不到。先天性叶酸吸收不良通过叶酸负荷试验证实，口服40微克/升叶酸后2小时血清叶酸峰值为8微克/升，试验前2天注射5毫克亚叶酸身体饱和。肌内注射亚叶酸以剂量依赖性方式达到可检测的脑脊液叶酸水平。通过间歇性亚叶酸给药，该儿童的生长和血液学参数均正常，但在 4 岁时患上癫痫且智商较低。肌内注射亚叶酸以剂量依赖性方式达到可检测的脑脊液叶酸水平。通过间歇性亚叶酸给药，该儿童的生长和血液学参数均正常，但在 4 岁时患上癫痫且智商较低。肌内注射亚叶酸以剂量依赖性方式达到可检测的脑脊液叶酸水平。通过间歇性亚叶酸给药，该儿童的生长和血液学参数均正常，但在 4 岁时患上癫痫且智商较低。

盖勒等人（2002）报道了 2 名波多黎各同胞患有遗传性叶酸吸收不良。女性先证者在6.5月龄时出现反复腹泻、胃食管反流、频繁上呼吸道感染、双侧肺炎、尿路感染、嗜酸性粒细胞增多、贫血、厌食、体重增加缓慢和口腔溃疡。她继续出现感染和腹泻，需要输血和血小板治疗贫血和血小板减少症。她在 8 个月大时被诊断出叶酸缺乏症，并且对叶酸治疗反应良好。她的妹妹在 2 个月大时被诊断出患有这种疾病，并对适当的治疗反应良好。家族史显示，一名已故的姐妹也患有反复腹泻、肺部疾病、嗜酸性粒细胞增多和癫痫发作；她在 4 个月大时死于败血症。邱等人（2006）指出盖勒等人报道的姐妹（2002）分别在 9 岁和 6 岁时通过叶酸补充剂发育正常并保持完全良好。

赵等人（2007）报道了一名西班牙/巴西/墨西哥血统的男婴患有遗传性叶酸吸收不良。他在 4 个月大时出现严重的大红细胞性贫血和血小板减少症。随后，他患上了卡氏肺孢子虫肺炎。他的血清叶酸和免疫球蛋白水平较低。叶酸替代治疗导致临床改善。一位姐姐在 3 个月大时出现全血细胞减少症，并因巨细胞病毒肺炎死亡。分子分析鉴定出 SLC46A1 基因中 2 个突变（611672.0004 和 611672.0005）的复合杂合性。

索弗等人（2007）报道了一名由近亲父母出生的阿拉伯裔以色列婴儿患有叶酸吸收不良。他在 15 个月大时出现全身性和局灶性癫痫发作以及精神状态下降。实验室检查显示血液和脑脊液中叶酸水平较低，并伴有全血细胞减少症。骨髓抽吸证实存在巨幼细胞性贫血。高剂量静脉注射亚叶酸治疗使脑脊液叶酸水平恢复正常。

申等人（2011）报道了一名患有遗传性叶酸吸收不良的英国男孩。该儿童在 2 个月大时患上耶氏肺孢子虫肺炎，并伴有贫血和血浆叶酸检测不到。后来他表现出运动发育迟缓、反射亢进、动作急促、震颤和近端肌肉萎缩。3 岁 9 个月时的脑部 MRI 显示髓鞘形成略有延迟。通过治疗，他的神经系统症状有所改善，但在精细运动技能和阅读方面有轻微困难，但数学技能良好。他在 5 岁时出现枕叶癫痫发作。申等人（2011）还报道了一名 8 岁的突尼斯男孩，其父母是近亲所生，患有遗传性叶酸吸收不良。患者在 2.5 个月大时出现大细胞性贫血并伴有低血清叶酸。他接受了亚叶酸治疗，纠正了贫血和轴性肌张力过高。脑电图和头部 CT 扫描均正常。两名受影响的兄弟姐妹已经死亡。

▼ 遗传

Lanzkowsky 等人报告的家庭中发现了父母的近亲血亲关系（1969），圣地亚哥-博雷罗等人（1973）和乌尔巴赫等人（1987），支持常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

在 2 名患有遗传性叶酸吸收不良的姐妹中（Geller 等人，2002），Qiu 等人（2006）鉴定出 SLC46A1 基因中的纯合突变（611672.0001）。

在 5 名患有遗传性叶酸吸收不良的婴儿中，Zhao 等人（2007）鉴定了SLC46A1基因中的6种不同的双等位基因突变（参见例如611672.0002-611672.0005）。Corbeel 等人报告了其中一名患者（1985）（R113S；611672.0003）。

Sofer 等人报道了一名受影响的患者（2007），拉斯里等人（2008）鉴定出 SLC46A1 基因中的纯合突变（611672.0006）。

Jebnoun 等人（2001 年）之前曾报道过一名突尼斯患者，其父母为近亲结婚，患有遗传性叶酸吸收不良，Shin 等人（2011）鉴定出 SLC46A1 基因中的纯合突变（611672.0007）。他们还在一名患有该疾病的英国男孩中发现了 SLC46A1 基因的 2 个突变（611672.0008 和 611672.0009）的复合杂合性，并在另一名无关的突尼斯患者中发现了纯合突变（611672.0010）。