多囊肾病 2 伴或不伴多囊肝病; PKD2
- 多囊肾病，成人，II 型；APKD2
金伯林等人（1988） 描述了一个 5 代亲属，西西里岛移民到美国的后裔，其中常染色体显性多囊肾病的发生与 16 号染色体上的 α-血红蛋白复合物没有关联（参见 PKD1, 173900）。重组频率超过24%。该家族的临床表现与其他患有相关疾病的家族的临床表现没有什么区别。
巴赫纳等人（1990） 描述了一个患有常染色体显性多囊肾病的大型 3 代家族，其临床形式不寻常，并且与 16 号染色体短臂上的标记没有关联。对 60 名家庭成员进行超声筛查，确定了 20 名年龄在 10 至 80 岁之间的个体，仅一个肾脏有一个或多个囊肿，7 个个体双肾都有囊肿。还有人指出，普通多囊肾早期的囊肿可能是单侧的。
熊等人（1992） 报道，在多囊肾病与 16 号染色体标记不共分离的纽芬兰家庭中，终末期肾病的发病年龄（68.7 岁） 比患有 16 号染色体相关疾病的人（56.3 岁） 晚。
拉文等人（1992） 分析了 18 个 PKD1 基因座突变的家庭（285 名受影响的成员）和 5 个家庭（49 名受影响的人），其中该基因座的参与被排除。非 PKD1 患者比 PKD1 患者寿命更长（中位生存期分别为 71.5 岁和 56.0 岁），进展为肾衰竭的风险较低，患高血压的可能性较小，诊断时年龄较大，诊断时肾囊肿较少。尽管大多数 PKD1 家族是通过治疗肾功能不全患者的诊所确定的，但没有通过该来源识别出非 PKD1 家族。拉文等人（1992） 认为，部分由于与 16 号染色体无关的 APKD 表型较温和，报告的该基因型患病率可能被低估。杰弗里等人。
San Millan 等人在 8 个患有 APKD 的西班牙家庭中（1995） 证实了 PKD2 较温和表型的早期发现。PKD1 的终末期肾病平均发病年龄为 54.2 +/- 8.1 ，而 PKD2 的平均发病年龄为 66.2 +/- 3.3 岁。
科托等人（1995） 研究了 17 个患有成人显性多囊肾病的西班牙大家庭，其中 5 个显示与染色体 4q（PKD2） 连锁。他们发现，PKD1 突变携带者的肾囊肿发生时间较早，而 PKD2 突变携带者的终末期肾衰竭发生时间较长。
哈特波尔等人（1999）报道了一项多中心研究的结果，该研究涉及 333 名 PKD1 患者（31 个家庭）、291 名 PKD2 患者（31 个家庭）和 398 名地理匹配的对照者。PKD1、PKD2 和对照组死亡或终末期肾病发病的中位年龄分别为 53.0 岁、69.1 岁和 68.0 岁。患有 PKD2 的女性的中位生存期明显长于男性：71.0 岁对 67.3 ，但 PKD1 中没有明显的性别影响。PKD2 患者出现肾衰竭的年龄晚于 PKD1 患者（中位年龄 74.0 岁 vs. 54.3 岁）。PKD2 患者患有高血压、尿路感染史或血尿的可能性较小。
δs（2001） 回顾了引起多囊肾病的 PKD2 基因突变。他重复观察到，与 PKD1 携带者相比，PKD2 突变患者的病程较轻，发病年龄平均晚 10 至 20 年，并且达到终末期肾衰竭的可能性较低。
伯格曼等人（2008） 报道了一个携带 PKD2 基因突变（173910.0009） 的 4 代家庭，患有以前未检测到的疾病，其中 2 名第四代同胞在围产期死亡。母亲第一次怀孕生下了一个健康的女孩；第二次并发羊水过少和胎儿肾脏大量增大、高回声，妊娠30周出生的男婴在出生后不久就因呼吸衰竭而死亡。第三次怀孕从孕20周开始就出现了并发症，孕34周出生的女婴也在出生后不久就夭折了；肾活检显示肾小球囊性肾病。腹部超声检查显示母亲没有囊肿，但父亲左肾有2个皮质囊肿，右肾有3个囊肿，祖母和曾祖母均患有双侧肾囊肿。没有成年人出现任何临床症状。
巴塔耶等人（2011） 报告了 3 名不相关的先证者患有 PKD2 和偏侧性缺陷，包括内逆位和右位心；这些携带 PKD2 的家族的其他成员没有偏侧性缺陷。研究结果表明，一些具有 PKD2 突变的患者可能会出现偏侧性缺陷，正如动物模型中所证明的那样（参见，例如，Pennekamp 等，2002）。巴塔耶等人（2011） 表明偏侧性缺陷可能代表 PKD1 和 PKD2 表型之间的质的差异。
▼ 其他特点
孔萨里等人（2013） 发现，神经嵴衍生细胞中 Pkd2 基因条件性缺失的小鼠表现出许多颅面结构机械损伤的迹象，如磨牙根折断、门牙扭曲、牙槽骨丢失、颞下颌关节受压，以及颅骨形状异常。这种表型在胚胎阶段并不明显，这表明出生后机械应力对于这些结构的发育很重要。对 19 名人类 PKD2 患者颅面部特征的三维摄影分析显示出一些具体特征，包括面部不对称性增加、面部和鼻子垂直拉长以及面部中部轻度发育不全。结果表明 PKD2 基因作为机械感受器在颅面生长中发挥作用，
▼ 遗传性
PKD2 是 PKD（ADPKD） 的常染色体显性遗传形式。
洛斯库特等人（2012） 报道了一个不寻常的病例，其中一名男婴在新生儿期就出现了严重的多囊肾病。分子分析表明，他的 PKD2 错义变异（L656W） 是纯合子，该变异是由母系单亲二体性产生的。他出生时腹部肿胀，肾活检显示多囊肾病。出生后第一周肾功能出现异常，但随后有所改善。他13岁时没有出现蛋白尿或血尿，并接受了高血压治疗。系列超声检查显示他继续出现肾囊肿以及前列腺和附睾囊肿。18 岁时，除了偶尔出现腰部疼痛外，他没有其他任何症状。肝脏影像学和功能正常。父母双方均未受影响，也没有肾脏疾病家族史，
▼ 测绘
Kimberling 等人的地图（1988） 描述了一个 5 代亲属，西西里岛移民到美国的后裔，其中常染色体显性多囊肾病的发生与 16 号染色体上的 α-血红蛋白复合物没有关联（参见 PKD1, 173900）。重组频率超过24%。罗密欧等人（1988） 描述了另一个患有与 α-血红蛋白复合物无关的常染色体显性多囊肾病的意大利家族。在连锁研究的基础上，Pieke 等人（1989） 得出的结论是，除了 69 个家族中的 2 个家族外，所有家族与 16p 标记连锁的后验可能性都大于 90%。埃勒斯等人（1990） 报道了 2 个家庭提出了 PKD 的第二个基因座。
Kimberling 等人发现，在患有 PKD 的西西里家族中，该家族与 16 号染色体无关（1988），库马尔等人（1990） 进行了连锁研究，并排除了 1 号染色体约 61% 的基因座，包括长臂和短臂的片段。
根据对具有“未连锁”形式的 APKD 的丹麦大型亲属的连锁发现，Norby 和 Schwartz（1990） 表明该基因座可能位于 2 号染色体上。利用 2q 上的标记 D2S44，在 θ = 0.10 时获得的最大 lod 得分为 2.12。彼得斯等人（1993） 后来表明，这个丹麦亲属的疾病与 4q 相关。
在冰岛，福斯达尔等人。Peters 等人（1993） 发现 7 个家族中有 3 个与 16p13.3“不相关”，并且在其中一个“不相关”家族中，疾病位点被排除在 2 号染色体长臂的一部分之外。其他证据最终表明，该疾病“不相关”形式的基因位于 4 号染色体上。Peters 等人使用高度多态性的微卫星 DNA 标记，发现 16p13.3 与 16p13.3 不相关（1993） 发现与标记 D4S231 和 D4S423 的连锁，给出的多点对数得分为 22.42。2 个标记位于 4q 上。据推测，本例中的基因位于4q21-q23区域。彼得斯等人（1993） 指出，大约 86% 受影响的欧洲家庭因 16p 突变而患有肾脏疾病。
Kimberling 等人对 24 个患有成人多囊肾病的家庭进行了一项研究（1993） 将第二个常染色体显性多囊肾病基因座孤立定位到 9-cM 片段中的 4q，两侧为 D4S231 和 D4S414。Kumar 等人之前描述过该亲属是一个大型亲属（1990、1991）。最初的祖先从西西里岛移民到美国，家族成员在科罗拉多州被照顾了20年。2 个侧翼标记的 Lod 分数分别为 5.98 和 10.12，重组分数为 0.05。
San Millan 等人在 8 个患有与 16p13.3 无关的 APKD 的西班牙家庭中（1995）确定该基因与标记D4S423紧密连锁；最大 lod 分数 = 9.03，theta = 0.00。多点连锁分析以及重组单倍型研究将 PKD2 基因座置于 D4S1542 和 D4S1563 之间，定义了大约 1 cM 的遗传间隔。
同样在西班牙，Coto 等人（1995）得出了类似的结论。他们利用超声检查和 DNA 微卫星标记对 17 个患有成人显性多囊肾病的大家庭进行了研究。17 个家族中有 5 个家族显示 16p13.3 标记负连锁；在这些家族中，观察到与 4q 的显着关联。没有发现另一个基因座的证据。
▼ 分子遗传学
Mochizuki 等人（1996） 报道了 4 号染色体上 PKD2 候选基因的分离和表征。他们分析了 3 个 PKD2 家族受影响个体的 PKD2 基因。在受影响的个体中发现了 PKD2 基因中的三个无义突变；参见 173910.0001、173910.0002 和 173910.0003。这些突变在对照中不存在。
维里贝等人（1997） 使用异源双链体和 SSCP 分析对 4 号染色体连锁的 ADPKD 家族中 PKD2 基因的所有 15 个外显子进行系统突变筛查。他们鉴定并表征了 7 个新突变，在研究人群中的检出率约为 90%。所有突变均导致翻译过早停止（参见例如173910.0005）。所有突变都是独特的，并且分布在整个基因中，没有聚集的证据。这些家族中特定突变与临床特征的比较显示没有明显的相关性。
维尔德豪森等人（1997） 通过 SSCP 分析，系统地筛选了 35 个 ADPKD 家族的 PKD2 基因突变，并鉴定了 20 个突变。
裴等人（1998） 在 11 个加拿大 ADPKD 家庭中筛查了 PKD2 突变。在 4 个家族中，已记录到与 PKD2 的关联；在其余 7 个较小的家庭中，一名或多名受影响的成员在 70 岁或以上时患有迟发性终末期肾病，这一特征表明 PKD2。裴等人（1998） 在 11 个家庭中的 8 个中发现了突变，PKD2 相关家庭和晚发 ESRD 家庭之间的检出率没有差异。在 3 个不相关的家族中，在外显子 11 中发现了多腺苷序列（核苷酸 2152-2159 处的（A）8）中腺苷的插入或缺失，这表明该单核苷酸重复序列容易发生“滑链错配”引起的突变。所有的突变，分散在外显子 1 和 11 之间，预计会产生截短的多囊蛋白-2，其缺乏钙结合 EF-hand 结构域和多囊蛋白-2 与多囊蛋白-1 及其自身相互作用所需的 2 个细胞质结构域。此外，未发现 PKD2 编码序列突变位置与疾病严重程度之间存在相关性。
Koptides 等人在 PKD2 患者的双肾中进行了研究（1999） 首次鉴定了上皮细胞 PKD2 基因内的多种新的体细胞突变。该病例涉及的家族此前已被证明具有 1 bp 插入（173910.0004） 作为种系突变。在检查的 21 个囊肿中，有 7 个（33%），作者在遗传的野生型等位基因内发现了不同的 1 bp 插入（173910.0007）。在另外 2 个囊肿中，PKD2 等位基因发生无义突变和剪接位点缺失，无法鉴定为遗传性野生型或突变体。科普泰德斯等人（1999） 认为 PKD2 的常染色体显性形式是通过细胞隐性机制发生的，支持囊肿形成的 2-hit 模型。
科普泰德斯等人（2000） 首次提供了多囊蛋白 1 和 2 相互作用的直接遗传证据，可能是更大复合体的一部分。在常染色体显性 PKD1 患者肾脏的囊性 DNA 中，作者发现，不仅某些囊肿的 PKD1 基因存在体细胞突变，其他囊肿的 PKD2 基因也存在体细胞突变，从而产生两个基因均发生突变的跨杂合状态。PKD1 的突变具有生发性质，PKD2 的突变具有体细胞性质。作者表示，据他们所知，跨杂合模型作为人类疾病发展机制尚无先例。
沃特尼克等人（2000） 在分析的 ADPKD2 囊肿中发现 71% 存在 PKD2 体细胞突变。他们在缺乏 PKD2 突变的囊肿子集中发现了 PKD1 的克隆体细胞突变。在 10 个囊肿中，他们证明野生型 PKD2 等位基因已获得突变。他们发现了 3 个 PKD2 囊肿，每个囊肿中都有体细胞 PKD1 突变；整个PKD2编码序列的综合筛查结果为阴性。他们将此称为跨杂合突变的致病效应。
托拉等人（1999） 试图证明 PKD2 肾脏的肾囊肿中存在体细胞突变。他们研究了一名 PKD2 患者的 30 个肾囊肿，该患者的种系突变被证明是包含大部分基因的缺失。杂合性丢失（LOH） 研究表明 10% 的包囊中野生型等位基因丢失。通过 SSCP 对该基因的 6 个外显子进行筛选，检测到 8 个不同的体细胞突变，所有这些突变预计都会产生截短的蛋白质。总体而言，超过 37% 的研究囊肿代表体细胞突变。在这些包囊中没有观察到 PKD1 基因或 3 号染色体上的 D3S1478 位点的 LOH，这表明体细胞改变是特异性的。
裴等人（2001） 报道了对一个受到广泛影响的纽芬兰家庭的研究，其中似乎存在由孤立分离的 PKD1 和 PKD2 突变引起的双系疾病。在 12 名受影响的家系成员中发现了 PKD2 突变（2152delA；L736X）。此外，当这些个体的疾病状态在连锁分析中被编码为未知时，他们发现，PKD1基因座上的标记具有显着的lod评分，即大于3.0。研究结果有力地支持了其他 15 名受影响的家系成员中存在 PKD1 突变，但他们缺乏 PKD2 突变。另外两个受影响的个体具有涉及这两个基因的跨杂合突变，并且他们的肾脏疾病比仅具有任一突变的受影响个体更严重。据说这是 ADPKD 双系疾病的首次证明。在人类中，涉及 PKD1 和 PKD2 的跨杂合突变不一定是胚胎致死的。作者得出的结论是，在寻找 PKD3 基因座时需要考虑双系疾病作为混杂因素的存在。
Bataille 等人在患有多囊肾病的 2 个不相关家庭的受影响成员中（2011） 鉴定了 PKD2 基因中的 2 个不同的杂合突变（173910.0010 和 173910.0011）。除了肾脏疾病外，每个家庭的先证者还表现出偏侧性缺陷，包括内脏逆位和右位心，这在其他受影响的家庭成员中未见。第三个具有 PKD2 和涉及 PKD2 和 ABCG2 的 80 kb 大缺失的先证者（603756） 也有偏侧性缺陷。研究结果表明，一些具有 PKD2 突变的患者可能会出现偏侧性缺陷，正如动物模型中所证明的那样（参见，例如，Pennekamp 等，2002）。
▼ 动物模型
吴等人（1998） 在小鼠 Pkd2 基因座处引入了与野生型外显子 1 串联的突变外显子 1。这是一个不稳定的等位基因，通过基因内同源重组经历体细胞失活，产生真正的无效 Pkd2 等位基因。这种突变的杂合子和纯合子小鼠会出现与人类表型无法区分的多囊肾和肝脏病变。在所有情况下，肾囊肿都是由失去产生 Pkd2 蛋白能力的肾小管细胞引起的。吴等人（1998） 得出结论，Pkd2 表达的体细胞丧失对于 ADPKD 中肾囊肿的形成既是必要的也是充分的，这表明 PKD2 通过细胞隐性机制发生。
吴等人（2000） 在小鼠同源物 Pkd2 中诱导了 2 个突变：一种不稳定的等位基因，可以进行基于同源重组的体细胞重排以形成无效等位基因；和一个真正的无效等位基因。他们检查了这些突变，以了解多囊蛋白-2 的功能，并提供证据表明与 Pkd2 缺乏相关的肾脏和肝脏囊肿形成是通过 2-hit 机制发生的。他们发现 Pkd2 -/- 小鼠在胚胎第（E） 13.5 天和分娩之间在子宫内死亡。它们在心脏分隔方面存在结构缺陷，并且在成熟的肾单位和胰管中存在囊肿形成。胰腺导管囊肿也发生在不稳定等位基因杂合的成年 Pkd2 小鼠中，表明 ADPKD 的这种临床表现也通过 2-hit 机制发生。与人类 ADPKD 一样，不稳定等位基因杂合的成年小鼠中肾囊肿的形成与肾衰竭和早期死亡相关（中位生存期为 65 周，而对照组为 94 周）。尽管没有囊性疾病或肾衰竭，零突变杂合的成年小鼠仍具有中等存活率，这首次表明 Pkd2 的单倍体不足对长期存活产生有害影响。
有关 PKD2 动物模型的更多信息，请参阅 173910。
