ASXL 转录调节因子 2; ASXL2

ADDITIONAL SEX COMBS-LIKE 2
KIAA1685

HGNC 批准的基因符号：ASXL2

细胞遗传学位置：2p23.3 基因组坐标（GRCh38）：2:25,733,752-25,878,486（来自 NCBI）

▼ 描述

ASXL2 是果蝇 asx 基因的人类同源物。果蝇 asx 是 trithorax（参见 159555）和 Polycomb（参见 610231）（ETP）基因的增强子，编码具有转录激活和沉默双重功能的染色质蛋白（Katoh 和 Katoh 总结，2003 年）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的人海马 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000）获得了部分 ASXL2 克隆，他们将其命名为 KIAA1685。RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中的表达相对较低。

通过在数据库中搜索与 ASXL1（612990）相似的序列，然后进行 EST 数据库分析，Katoh 和 Katoh（2003）获得了全长 ASXL2 cDNA。推导的 1,435 个氨基酸的蛋白质与 ASXL1 具有 29.8% 的同一性。ASXL1 和 ASXL2 在 N 端和中间结构域具有显着的同源性，作者分别将其命名为 ASXN 和 ASXM 结构域，并且两种蛋白都具有 C 端植物同源结构域（PHD）。Katoh和Katoh（2003）还鉴定了小鼠Asxl2的推定剪接变体，其编码的蛋白质与全长人ASXL2相比具有约50个氨基酸的框内内部缺失。

拉莫基等人（2003）指出小鼠Asxl2的原位杂交证明从胚胎第9.5天到第15.5天在中枢神经系统中普遍表达。

▼ 基因结构

Katoh和Katoh（2003）确定ASXL2基因包含13个编码外显子，跨度约139 kb。

▼ 基因功能

Park 等人使用小鼠和人类细胞系（2011）表明小鼠 Asxl1 和人 ASXL2 与 PPAR-α（PPARA; 170998）和 PPAR-γ（PPARG; 601487）相互作用，并在脂肪生成中发挥相反的作用。Asxl1 抑制配体结合的 PPAR-γ 的反式激活活性，并阻止小鼠 3T3-L1 细胞的脂肪形成分化，而 ASXL2 则促进这些活性。突变分析表明，Asxl1 的异染色质蛋白 1（HP1；参见 604478）结合域是其抑制活性所必需的。如果没有 HP1 结合域，Asxl1 的行为与 ASXL2 类似，可促进 PPAR-γ 活性并诱导脂肪生成。在 3T3-L1 细胞的染色质免疫沉淀测定中，Asxl1 占据内源性 PPAR-γ 靶点 Ap2（FABP4; 600434）的启动子以及抑制因子 HP1-α（CBX5; 604478）和 lys9 甲基化组蛋白 H3（参见 602810），而 ASXL2 占据 Ap2 启动子以及激活因子组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶 MLL1（159555）和 lys9-乙酰基化和 lys4 甲基化的 H3 组蛋白。微阵列分析表明，Asxl1 抑制脂肪形成基因子集的表达，而 ASXL2 则增加脂肪形成基因的表达，其中大部分是 PPAR-γ 靶标。帕克等人（2011）得出结论，ASXL1 是 PPAR-γ 辅抑制子，ASXK2 是 PPAR-γ 共激活子。他们提出 ASXL1 和 ASXL2 通过 PPAR-γ 的差异调节来微调脂肪生成。而 ASXL2 与激活因子组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶 MLL1（159555）以及 lys9 乙酰化和 lys4 甲基化 H3 组蛋白一起占据 Ap2 启动子。微阵列分析表明，Asxl1 抑制脂肪形成基因子集的表达，而 ASXL2 则增加脂肪形成基因的表达，其中大部分是 PPAR-γ 靶标。帕克等人（2011）得出结论，ASXL1 是 PPAR-γ 辅抑制子，ASXK2 是 PPAR-γ 共激活子。他们提出 ASXL1 和 ASXL2 通过 PPAR-γ 的差异调节来微调脂肪生成。而 ASXL2 与激活因子组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶 MLL1（159555）以及 lys9 乙酰化和 lys4 甲基化 H3 组蛋白一起占据 Ap2 启动子。微阵列分析表明，Asxl1 抑制脂肪形成基因子集的表达，而 ASXL2 则增加脂肪形成基因的表达，其中大部分是 PPAR-γ 靶标。帕克等人（2011）得出结论，ASXL1 是 PPAR-γ 辅抑制子，ASXK2 是 PPAR-γ 共激活子。他们提出 ASXL1 和 ASXL2 通过 PPAR-γ 的差异调节来微调脂肪生成（2011）得出结论，ASXL1 是 PPAR-γ 辅抑制子，ASXK2 是 PPAR-γ 共激活子。他们提出 ASXL1 和 ASXL2 通过 PPAR-γ 的差异调节来微调脂肪生成（2011）得出结论，ASXL1 是 PPAR-γ 辅抑制子，ASXK2 是 PPAR-γ 共激活子。他们提出 ASXL1 和 ASXL2 通过 PPAR-γ 的差异调节来微调脂肪生成。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Katoh 和 Katoh（2003）将 ASXL2 基因定位到染色体 2p23.3，位于 DNMT3A（602769）和 KIF3C（602845）基因之间。2p 染色体的该区域与 20q 染色体上的 DNMT3B（602900）-ASXL1-KIF3B（603754）基因座旁系同源。

▼ 分子遗传学

Shashi 等人在 6 名无关的 Shashi-Pena 综合征（SHAPNS; 617190）患者中进行了研究（2016）在 ASXL2 基因中发现了 6 个不同的从头杂合截短突变（612991.0001-612991.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对 3 名患者细胞的分析表明，突变转录本得到了表达，并且不受无义介导的 mRNA 衰减的影响，这为显性负效应而不是单倍体不足提供了支持。没有进行额外的功能研究。这些患者是从几个神经发育障碍患者的大队列中确定的，总共有 12,030 人：统计分析表明，这 6 个从头截短突变在该组中偶然发生的概率很小（1.47 x 10（-10））。

▼ 动物模型

Baskind 等人（2009）发现 Asxl2 缺失小鼠体重减轻、骨骼和脊椎异常、心脏功能障碍、先天性心脏畸形、心脏扩大和过早死亡。Asxl2 在小鼠胚胎的大脑中也普遍表达。

伊泽等人（2015）发现小鼠体内的 Asxl2 调节骨骼、脂质和葡萄糖稳态。Asxl2缺失小鼠出现骨石症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和脂肪营养不良。细胞研究表明 Asxl2 与 Pparg（601487）和 Rank（603499）相互作用来调节下游信号通路。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 SHASHI-PENA 综合征
ASXL2、1-BP DEL、2424C
Shashi 等人在患有 Shashi-Pena 综合征（SHAPNS; 617190）的患者（患者 1）中（2016）在 ASXL2 基因的最后一个外显子（外显子 12）中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2424delC，NM_018263.4），导致移码和提前终止（Thr809ProfsTer32）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库进行筛选。对患者细胞的分析表明，突变转录本得到了表达，并且不受无义介导的 mRNA 衰减的影响，这为显性负效应而非单倍体不足提供了支持。没有进行额外的功能研究。

.0002 SHASHI-PENA 综合征
ASXL2，1-BP DUP，2081G
在患有 Shashi-Pena 综合征（SHAPNS；617190）的患者（患者 2）中，Shashi 等人（2016）在 ASXL2 基因的最后一个外显子（外显子 12）中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.2081dupG，NM_018263.4），导致移码和提前终止（Gly696ArgfsTer11）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库进行筛选。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 SHASHI-PENA 综合征
ASXL2，4-BP DEL，1225CCAA
在患有 Shashi-Pena 综合征（SHAPNS；617190）的患者（患者 3）中，Shashi 等人（2016）在 ASXL2 基因的倒数第二个外显子（外显子 10）中发现了一个从头杂合的 4 bp 缺失（c.1225_1228delCCAA，NM_018263.4），导致移码和提前终止（Pro409AsnfsTer13）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库进行筛选。对患者细胞的分析表明，突变转录本得到了表达，并且不受无义介导的 mRNA 衰减的影响，这为显性负效应而非单倍体不足提供了支持。没有进行额外的功能研究。

.0004 SHASHI-Pena 综合征
ASXL2，1-BP DEL，2472C
在患有 Shashi-Pena 综合征（SHAPNS；617190）的患者（患者 4）中，Shashi 等人（2016）在 ASXL2 基因的最后一个外显子（外显子 12）中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2472delC，NM_018263.4），导致移码和提前终止（Ser825ValfsTer16）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库进行筛选。对患者细胞的分析表明，突变转录本得到了表达，并且不受无义介导的 mRNA 衰减的影响，这为显性负效应而非单倍体不足提供了支持。没有进行额外的功能研究。

.0005 SHASHI-Pena 综合征
ASXL2，4-BP DEL，2971GGAG
在患有 Shashi-Pena 综合征（SHAPNS；617190）的患者（患者 5）中，Shashi 等人（2016）在 ASXL2 基因的最后一个外显子（外显子 12）中发现了一个从头杂合的 4 bp 缺失（c.2971_2974delGGAG，NM_018263.4），导致移码和提前终止（Gly991ArgfsTer3）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库进行筛选。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 SHASHI-Pena 综合征
ASXL2、GLU430TER
在患有 Shashi-Pena 综合征（SHAPNS; 617190）的患者（患者 6）中，Shashi 等人（2016）在 ASXL2 基因的倒数第二个外显子（外显子 10）中发现了从头杂合的 c.1288G-T 颠换（c.1288G-T，NM_018263.4），导致 glu430-to-ter（E430X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序确认的，并根据 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器和 ExAC 数据库进行筛选。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。