胱硫醚β-合成酶缺乏导致的同型半胱氨酸尿症

对吡哆醇有或没有反应的同型半胱氨酸尿症
胱硫醚β-合成酶缺乏症
CBS 缺乏症

此条目中代表的其他实体：

包括与 CBS 相关的血栓性高同型半胱氨酸血症

▼ 描述

经典同型半胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传的硫代谢障碍。由于 CBS 缺乏而导致的未经治疗的同型半胱氨酸尿症的临床特征通常在生命的第一个或第二个十年显现，包括近视、晶状体异位、智力低下、类似于马凡综合征（MFS; 154700）的骨骼异常和血栓栓塞事件。浅色皮肤和头发也可能存在。生化特征包括尿同型半胱氨酸和蛋氨酸增加。这种经典疾病有两种主要表型：较温和的吡哆醇（维生素 B6）反应型和较严重的吡哆醇无反应型。吡哆醇是 CBS 酶的辅助因子，可以帮助同型半胱氨酸转化为半胱氨酸（Reish 等人，1995 年总结；Testai 和 Gorelick，2010 年总结）。

据报道，一些患者患有较轻度的同型半胱氨酸尿症，其特征是血浆同型半胱氨酸升高和年轻时血栓事件的风险增加，但没有在经典同型半胱氨酸尿症中观察到的其他骨骼、眼部或神经系统表现（Kelly 等，2003）。

▼ 临床特征

同型半胱氨酸尿症是由 Gerritsen 等人孤立发现的（1962）在威斯康星州麦迪逊，卡森和尼尔（1962）在北爱尔兰贝尔法斯特。两组患者均因智力低下而接受研究。

穆德等人（1985）收集了来自世界各地的 629 名同型半胱氨酸尿症患者的数据。在新生儿筛查未发现的患者中，B6 有反应的患者的心理能力（平均智商为 79）高于 B6 无反应的患者（平均智商为 57）。还提供了其他主要临床异常的时间-事件曲线。对于未经治疗的 B6 反应和 B6 无反应患者，这些分别为： 10 岁时晶状体脱位的几率为 55% 和 82%；15 岁时临床检测到血栓栓塞事件的几率分别为 12% 和 27%；15 岁时放射学检测出脊柱骨质疏松症的几率分别为 36% 和 64%，以及无法存活到 30 岁时的几率分别为 4% 和 23%。当新生儿开始时，限制蛋氨酸可以预防智力低下，降低晶状体脱位率，并可能减少癫痫发作的发生率。对晚期检测到的 B6 反应患者进行吡哆醇治疗可降低初始血栓栓塞事件的发生率。586 例手术中，发生了 25 例术后血栓栓塞并发症，其中 6 例死亡。在男性或女性患者的后代中几乎没有发现异常，并且关于未经治疗的同型半胱氨酸尿症母亲的胎儿丢失率的证据尚无定论。在新生儿检测到的患者中，只有 13% 对 B6 有反应，而在晚期检测到的 B6 有反应者中，这一比例为 47%。其中6人死亡。在男性或女性患者的后代中几乎没有发现异常，并且关于未经治疗的同型半胱氨酸尿症母亲的胎儿丢失率的证据尚无定论。在新生儿检测到的患者中，只有 13% 对 B6 有反应，而在晚期检测到的 B6 有反应者中，这一比例为 47%。其中6人死亡。在男性或女性患者的后代中几乎没有发现异常，并且关于未经治疗的同型半胱氨酸尿症母亲的胎儿丢失率的证据尚无定论。在新生儿检测到的患者中，只有 13% 对 B6 有反应，而在晚期检测到的 B6 有反应者中，这一比例为 47%。

阿博特等人（1987）对 63 名同型半胱氨酸尿症患者的精神障碍、智力、其他中枢神经系统问题的证据以及对维生素 B6 的反应进行了评估。51% 的人发现有临床意义的精神疾病。平均智商为80；对维生素 B6 无反应的患者的智商较低。

色素沉着不足是同型半胱氨酸尿症的一个特征，并且在吡哆醇反应性同型半胱氨酸尿症患者中是可逆的。已经观察到，在开始吡哆醇治疗后，观察到新生长的头发变黑，在旧的金发和新的深色头发之间形成了清晰的界限（Reish 等，1995）。头发的质地也从粗糙变为柔软。

叶等人（2001）研究了 23 名患有 CBS 缺乏症的吡哆醇无反应个体，接受了超过 339 患者年的治疗，并将这些个体与 10 名未受影响的同胞（对照）进行了比较。在这23人中，19人是通过新生儿筛查确诊并早期治疗的，2人是晚期发现的，2人在评估时未接受治疗。在新生儿筛查组中，有 13 名顺从治疗的患者没有出现并发症，而其余 6 名顺从性较差的患者则出现了并发症。良好的依从性定义为终生血浆游离同型半胱氨酸中位数低于 11 微摩尔/升。新生儿筛查依从性良好组的平均年龄为 14.4 岁（范围 4.4-24.9），其全量表 IQ 为 105.8（范围 84-120），而依从性差组的平均年龄为 19 岁。9岁（范围13.8至25.5）的平均全面智商为80.8（范围40-103）。对照组的平均年龄为19.4，平均智商为102。两名晚期发现的患者在接近19岁时的智商分别为80和102，而两名未经治疗的患者在22岁时和11岁时的智商在50多岁。

Testai 和 Gorelick（2010）在一篇综述中指出，血栓栓塞事件是典型同型半胱氨酸尿症患者最常见的死亡原因，可表现为外周静脉血栓形成、肺栓塞、中风、外周动脉闭塞和心肌梗死。16 岁之前发生血管事件的风险为 25%，30 岁之前发生血管事件的风险为 50%。

临床变异：血栓性高同型半胱氨酸血症，CBS 相关

高斯塔内斯等人（2000）发现，5 名患有严重高同型半胱氨酸血症和血栓形成但没有典型同型半胱氨酸尿症其他特征的无关患者中，有 3 名是 CBS 基因突变的复合杂合子，与 CBS 缺陷一致。

麦克莱恩等人（2002）报道了 2 名无关的丹麦患者，他们分别在 36 岁和 22 岁时出现短暂性脑缺血发作。生化研究显示血清同型半胱氨酸升高，但没有典型同型半胱氨酸尿症的其他特征，如智力低下、晶状体异位或骨骼变化。每位患者的 CBS 基因均具有 2 个突变的复合杂合子：一个具有 D444N（613381.0010）和 P422L（613381.0013），另一个具有 I278T（613381.0004）和 S466L（613381.0014）。体外功能表达研究表明，P422L和S466L突变蛋白具有催化活性，甚至比野生型具有更高的活性，但AdoMet的调节能力受损。研究结果说明了 AdoMet 对于调节同型半胱氨酸代谢的重要性。

凯利等人（2003）报道了 3 名不相关的患者，患有过早中风和严重的高同型半胱氨酸血症。除2名身材高大的患者外，没有人具有典型同型半胱氨酸尿症的临床特征。所有患者的血清蛋氨酸和尿同型半胱氨酸均升高。分子分析发现，每位患者均具有不同的 CBS 突变杂合子（I278T，613381.0004；D444N，613381.0010 和 G307S，613381.0001）；然而，不能排除另一种未识别的 CBS 突变的可能性。该报告扩大了与 CBS 突变相关的表型变异，包括早发中风和高同型半胱氨酸血症，而没有 CBS 缺乏的经典发现。研究结果还表明，血清同型半胱氨酸升高可能与早发性中风有关（参见 603174）。

▼ 其他特点

Harker 等人（1974）显示长期灌注同型半胱氨酸的狒狒出现内皮剥落。在人类高胱氨酸尿症病例中，他们表现出存活率降低以及血小板、纤维蛋白原和纤溶酶原的异常快速更新。这些异常可通过用吡哆醇（在 B6 反应性病例中）清除血浆中的同型半胱氨酸或通过施用双嘧达莫（在 B6 无反应性病例中）来纠正，但不能通过肝素抗凝来纠正。患者和动物模型中的血小板功能均正常。

Collins 和 Brenton（1990）描述了两名儿童，他们的胰腺炎是同型半胱氨酸尿症的并发症。一名患者在 6 岁时就诊，患有急性胰腺炎，并发假性囊肿，需要两次引流。第二名患者于 15.5 岁时就诊，出现严重绞痛性腹痛，并有 6 年反复腹痛病史。需要进行手术引流小囊的大假囊肿，其中胰体和尾部的坏死部分自由漂浮。

科克伦等人（1990）描述了吡哆醇无反应性同型半胱氨酸尿症的一种不寻常表现：一个聪明的十几岁男孩从婴儿期起就患有哮喘，14 岁时因复发性左侧气胸需要胸管而住院。此后不久，他出现右侧气胸，随后出现上矢状窦血栓形成，伴有视乳头水肿和短暂性右侧偏瘫以及深静脉血栓。尽管进行了正常的眼科检查（包括反复的裂隙灯检查），但他的胱硫醚β-合酶水平仍然非常低。高胱氨酸尿症对吡哆醇或叶酸给药没有反应，但通过限制蛋氨酸和补充甜菜碱可以减少。

巴斯等人（1997）指出，先前曾报道过 2 名同型半胱氨酸尿症患者发生自发性气胸，两人均患有吡哆醇难治性形式。他们描述了一个患有吡哆醇反应型的青春期男孩，他经历了两次自发性气胸。

利维等人（2002）报告了 11 名患有同型半胱氨酸尿症的妇女 15 次妊娠的结果，其中 5 名对吡哆醇无反应，其中 6 名对吡哆醇有反应。妊娠并发症包括两次妊娠中的足月先兆子痫和第三次妊娠中的腿部浅静脉血栓形成。1 例妊娠终止，2 例妊娠导致早孕期自然流产。其余 12 次妊娠所产下的活产婴儿出生测量结果正常或高于正常。一名后代患有多种先天性异常，包括虹膜和脉络膜缺损、神经管缺陷和睾丸未降。他还患有智障和自闭症。第二个后代患有 Beckwith-Wiedemann 综合征（130650）。其余10个后代出生时一切正常，并一直保持正常状态。生化异常的严重程度或妊娠期间的治疗与妊娠并发症或后代结局之间没有关系。该系列中妊娠并发症、后代异常和母体血栓栓塞事件的罕见发生表明，母体同型半胱氨酸尿症的妊娠和结局通常是正常的。尽管如此，利维等人（2002）建议采取谨慎的方法，其中包括仔细监测这些妊娠，并注意代谢治疗和可能的抗凝治疗。该系列中的孕产妇血栓栓塞事件表明，高胱氨酸尿症孕产妇的妊娠和结局通常是正常的。尽管如此，利维等人（2002）建议采取谨慎的方法，其中包括仔细监测这些妊娠，并注意代谢治疗和可能的抗凝治疗。该系列中的孕产妇血栓栓塞事件表明，高胱氨酸尿症孕产妇的妊娠和结局通常是正常的。尽管如此，利维等人（2002）建议采取谨慎的方法，其中包括仔细监测这些妊娠，并注意代谢治疗和可能的抗凝治疗。

杂合子携带者

Wilcken 和 Wilcken（1976）发现 50 岁以下男性血浆同型半胱氨酸升高与缺血性心脏病之间存在关联，根据他们的研究结果，推测杂合 CBS 突变携带者患心血管疾病的风险可能增加（参见 Boers 等，1985）。然而，关于杂合突变携带者是否面临更高的风险，存在相互矛盾的证据（Guttormsen 等人的评论，2001）。

Mudd 等人在一项针对 203 个家庭的研究中（1981）没有发现任何证据表明同型胱氨酸尿症儿童的父母或祖父母心脏病发作或中风的频率增加。现有数据足以排除同型半胱氨酸尿症杂合子的心血管风险增加 5 倍的可能性，并且使相对风险达到 3 倍的可能性非常小。穆德等人（1981）得出结论，不到 5% 的同型半胱氨酸尿症杂合子可能在 50 岁时心脏病发作。

布尔斯等人（1985）通过在培养的成纤维细胞中蛋氨酸负荷和胱硫醚合酶缺陷后发现病理性同型半胱氨酸血症来测试同型半胱氨酸尿症的杂合性。Boers 等人使用这些生化筛选方法（1985）鉴定了 CBS 基因（613381）突变的假定杂合子，尽管这一点尚未通过遗传分析得到证实。25名患有闭塞性周围血管疾病的患者中，有7名在50岁之前出现，而25名闭塞性脑血管疾病患者中，有7名在50岁之前出现，被发现血清同型半胱氨酸升高。然而，25 名 50 岁之前出现心肌梗塞的患者中，没有一人血清同型半胱氨酸升高。

科齐奇等人（1995）研究了与高同型半胱氨酸血症相关的过早闭塞性动脉疾病（POAD）与 CBS 基因突变杂合性之间的关系。对 4 名具有高同型半胱氨酸血症和 CBS 活性降低的 POAD 患者进行的分子研究（参见，例如，Boers 等人，1985）未能在 8 个等位基因中的 7 个中发现 CBS 基因的突变。cDNA 编码具有催化活性的稳定 CBS，对 S-腺苷甲硫氨酸和 5-prime-磷酸吡哆醛均表现出正常反应。相反，在所研究的所有 4 个必需 CBS 杂合子中，筛选方法正确区分了突变体和正常等位基因。科齐奇等人（1995）得出的结论是，在这 4 名 POAD 患者中观察到的同型半胱氨酸血症并不是由于 CBS 蛋白缺陷所致。

Motulsky（1996）在一篇社论中审查了同型半胱氨酸尿症杂合子的同型半胱氨酸水平似乎并未升高的证据。他们指出，导致爱尔兰 70% 的同型半胱氨酸尿症和荷兰 50% 的同型半胱氨酸尿症的突变从未分别在患有各种类型的早发血管疾病的爱尔兰或荷兰患者的杂合子状态下被发现。

尽管在荷兰纯合 CBS 缺陷患者的 50% 的 CBS 等位基因中发现了 CBS 基因（613381.0004）的 I278Y 突变，但 Kluijtmans 等人（1996）在 60 名患有早发心血管疾病的患者中没有发现这一点。这使他们得出结论，CBS 缺乏的杂合性与过早心血管疾病无关。

有一些证据表明 CBS 杂合性可能与其他危险因素相互作用，从而增加心血管疾病的风险。曼德尔等人（1996）得出结论，由于 CBS 缺乏而并发同型半胱氨酸尿症的患者，当他们同时具有 V 因子 Leiden 突变时，血栓形成的风险会增加（612309.0001）。他们研究了 7 个不相关的近亲亲属，其中至少有 1 名成员是同型半胱氨酸尿症纯合子。11 名同型半胱氨酸尿症患者（年龄 0.2 至 8 岁）中有 6 名发生血栓（静脉、动脉或两者）。所有 6 个人也都有 V 因子 Leiden 突变。一名产前诊断为同型半胱氨酸尿症且为 V 因子 Leiden 杂合子的患者从出生起就接受华法林治疗，到 18 个月大时尚未出现血栓形成。在 4 名不具有 V 因子 Leiden 的同型半胱氨酸尿症患者中，没有人患有血栓（年龄 1 至 17 岁）。三名同型半胱氨酸尿症和 V 因子 Leiden 杂合的女性患有反复流产和胎盘梗塞。

古托姆森等人（2001）发现 20 个 CBS 缺乏杂合子的空腹同型半胱氨酸水平正常，但与对照组相比，尿同型半胱氨酸排泄量增加。在 73% 的吡哆醇无反应者和仅 33% 的吡哆醇反应者中观察到甲硫氨酸负载后异常同型半胱氨酸反应，但该测试并没有完全区分杂合突变携带者和对照。作者得出的结论是，需要进行 DNA 分析才能明确识别 CBS 携带者状态，并且还指出，尚不确定这些个体中同型半胱氨酸代谢的改变是否会增加心血管疾病的风险。

埃尔赛德等人（2007）发现，与对照组相比，34 名杂合 CBS 突变携带者的空腹同型半胱氨酸水平略有升高。与对照组相比，杂合子携带者的叶酸和维生素 B12 水平也有所下降，但维生素 B6 水平相似。据报道，没有人发生心血管事件。

▼ 诊断

Spaeth 和 Barber（1967）描述了一种硝普银试验，该试验几乎完全针对同型半胱氨酸。沃德曼等人（1983）将用于检测胱氨酸尿症和高胱氨酸尿症的氰化物-硝普盐反应称为布兰德反应。

Uhlendorf 和 Mudd（1968）发现，源自正常皮肤的培养成纤维细胞以及羊水中的细胞具有胱硫醚合酶活性，尽管在完整的正常皮肤中检测不到该酶。从同型胱氨酸尿症患者的皮肤中生长的成纤维细胞缺乏这种酶。

新生儿筛查

彼得施密特等人（1999）回顾了新英格兰 32 年来新生儿高胱氨酸尿症筛查的结果。在审查的前 23.5 年中，血液蛋氨酸临界值为 2 毫克每分升（134 微摩尔每升）。在此期间筛查的 220 万名婴儿中，发现 8 名婴儿患有同型半胱氨酸尿症，频率为 275,000 分之一。1990 年，临界值降低至 1 毫克每分升（67 微摩尔每升）。在接下来的 8.5 年里，对 110 万婴儿进行了筛查，其中 7 名婴儿被发现患有这种疾病，发病率为 157,000 分之一。后期，7名婴儿中有6名是在2日龄以下时采集的；6 人中有 5 人的血液蛋氨酸浓度低于 2 毫克/分升。使用降低的截止水平将假阳性率从 0.006% 增加到 0.03%。彼得施密特等人（1999）得出的结论是，在新生儿高胱氨酸尿症筛查试验中，血液蛋氨酸的临界水平为 1 毫克/分升，应能识别出蛋氨酸浓度仅略有升高的受影响婴儿，并减少假阴性结果的频率。此外，他们评论说，假阳性率的增加不会对重复分析的要求造成不应有的负担。事实上，假阳性率明显低于新生儿筛查其他疾病（如先天性肾上腺增生、先天性甲状腺功能减退症和苯丙酮尿症）的假阳性率（1999）得出的结论是，在新生儿高胱氨酸尿症筛查试验中，血液蛋氨酸的临界水平为 1 毫克/分升，应能识别出蛋氨酸浓度仅略有升高的受影响婴儿，并减少假阴性结果的频率。此外，他们评论说，假阳性率的增加不会对重复分析的要求造成不应有的负担。事实上，假阳性率明显低于新生儿筛查其他疾病（如先天性肾上腺增生、先天性甲状腺功能减退症和苯丙酮尿症）的假阳性率（1999）得出的结论是，在新生儿高胱氨酸尿症筛查试验中，血液蛋氨酸的临界水平为 1 毫克/分升，应能识别出蛋氨酸浓度仅略有升高的受影响婴儿，并减少假阴性结果的频率。此外，他们评论说，假阳性率的增加不会对重复分析的要求造成不应有的负担。事实上，假阳性率明显低于新生儿筛查其他疾病（如先天性肾上腺增生、先天性甲状腺功能减退症和苯丙酮尿症）的假阳性率。此外，假阳性率的增加不会对重复分析的要求造成不应有的负担。事实上，假阳性率明显低于新生儿筛查其他疾病（如先天性肾上腺增生、先天性甲状腺功能减退症和苯丙酮尿症）的假阳性率。此外，假阳性率的增加不会对重复分析的要求造成不应有的负担。事实上，假阳性率明显低于新生儿筛查其他疾病（如先天性肾上腺增生、先天性甲状腺功能减退症和苯丙酮尿症）的假阳性率。

古托姆森等人（2001）得出结论，蛋氨酸负荷后尿总同型半胱氨酸的异常反应是最敏感的测试，也是研究同型半胱氨酸代谢轻度紊乱的令人满意的方法。

鉴别诊断

同型半胱氨酸血症也发生在由于 N（5,10）-亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏（236250）和转钴胺素 II 缺乏（275350）导致的同型半胱氨酸尿症中。

同型半胱氨酸血症/同型半胱氨酸尿症和巨幼细胞性贫血可由维生素 B12（钴胺素；cbl）代谢缺陷引起，这些缺陷已根据体外细胞的互补组进行分类，例如 cblE（236270）和 cblG（250940）。由于钴胺素缺陷导致的合并甲基丙二酸尿症（MMA）和高胱氨酸尿症包括 cblC（277400）、cblD（277410）和 cblF（277380）。

▼ 临床管理

Carey 等人（1968）表明药理剂量的叶酸对于这种疾病具有治疗价值。治疗期间注意到尿同型半胱氨酸排泄量减少和蛋氨酸增加。

威尔肯等人（1985）得出的结论是，甜菜碱对 B6 有反应的患者可以带来额外的益处。在使用 N5-甲基四氢叶酸或甜菜碱（三甲基甘氨酸）作为甲基供体的反应中，未代谢为胱氨酸的同型半胱氨酸被重新甲基化为蛋氨酸。

哈里森等人（1998）根据对沙特阿拉伯 45 名患者进行回顾性审查的大量经验，回顾了同型半胱氨酸尿症眼科并发症的治疗。对 40 名患者进行了 84 次外科手术；82 例手术在全身麻醉下完成，2 例在局部麻醉下完成。五名患者仅接受治疗。所有患者均有晶状体半脱位或脱位。29 人（64%）存在智力低下。哈里森等人（1998）建议应考虑手术治疗，特别是对于晶状体反复脱位进入前房或瞳孔阻塞性青光眼的病例。

Gerding（1998）回顾了同型半胱氨酸尿症的眼部表现，并描述了一种晶状体脱位的手术方法，该方法允许微创去除晶状体、完全保留前玻璃体皮质以及稳定固定人工眼内晶状体。

一些报告表明同型半胱氨酸在动脉粥样硬化的发病机制中可能发挥作用，包括 Wilcken 等人的报告（1983），康等人（1986），蔡等人（1996）和Chao等人（1999）。施奈德等人（2001）发现叶酸、维生素 B12 和吡哆醇联合治疗可显着降低同型半胱氨酸水平，降低再狭窄率以及冠状动脉血管成形术后目标病变血运重建的需要。他们建议，这种廉价且副作用最小的治疗方法应被视为接受冠状动脉血管成形术患者的辅助治疗。与高胱氨酸尿症血管疾病相关的益处将取决于特定突变对这种治疗形式的反应。

B6 无反应患者的治疗重点是通过坚持限制蛋氨酸饮食来降低同型半胱氨酸及其二硫键衍生物。然而，终生饮食控制是困难的。甜菜碱补充剂广泛用于 CBS 缺乏的患者，以降低血浆二硫化物衍生物。通过甜菜碱治疗，蛋氨酸水平会高于基线，但通常保持在与不良反应无关的水平。亚格迈等人（2002）报道了一个患有 B6 无反应 CBS 缺乏症和饮食不规律的儿童的病例，其蛋氨酸在甜菜碱中达到非常高的水平，随后出现严重脑水肿，但没有血栓形成的证据。他们的结论是，脑水肿很可能是由甜菜碱治疗引起的，尽管确切的机制尚不确定。

普林等人（2002）研究了 5 名同型半胱氨酸尿症患者（平均年龄 26 ，1 名男性）和 5 名年龄和性别匹配的对照者急性（2 g 单剂量）和慢性（1 g/天，持续 6 个月）口服维生素 C 的内皮效应。使用高分辨率超声血管壁跟踪测量肱动脉内皮依赖性血流介导的扩张和内皮孤立的对硝酸甘油的反应。基线时，患者组和对照组的血浆总同型半胱氨酸分别为 100.8 +/- 61.6 和 9.2 +/- 1.9 微摩尔/升。与对照组（116 +/- 30 微米）相比，患者组（20 +/- 40 微米）的血流介导的扩张反应受损。通过服用维生素C，患者组血流介导的扩张反应在 2 周和 6 个月时急性和慢性改善。对照组中血流介导的扩张反应没有改变。在两组中，血管对硝酸甘油的反应和血浆同型半胱氨酸都没有改变。普林等人（2002）得出的结论是，维生素 C 可改善同型半胱氨酸尿症患者的内皮功能障碍，与同型半胱氨酸浓度的变化无关，因此应被视为治疗的额外辅助手段，以降低动脉粥样硬化血栓性疾病的潜在长期风险。

▼ 生化特征

Fowler 等人通过对成纤维细胞系的研究（1978）发现了 3 种类型的胱硫醚合成酶缺陷：一种没有残留活性；一种没有活性。一种对辅因子磷酸吡哆醛的活性降低且亲和力正常的一种；一种对辅因子的活性和亲和力降低。

斯科比等人（1982）研究了 20 名患者的成纤维细胞提取物中的免疫反应性胱硫醚 β-合酶抗原。具有残留合酶活性的 14 种突变体提取物中的每一种都具有对照物的 5% 至 100% 的交叉反应物质（CRM）。残余活性百分比和 CRM 百分比之间没有相关性。在 6 种没有可检测到的催化活性的突变体提取物中，3 种没有 CRM，而 3 种则具有 13%、17% 和 26% CRM。这些发现为该疾病的生化异质性提供了基础，并表明 CBS 基因中影响酶结构的多种突变是造成该疾病的原因。

▼ 分子遗传学

Skovby 等人使用兔抗人肝 CBS 抗血清（1984）研究了来自 17 名同型半胱氨酸尿症患者的培养成纤维细胞中的酶。在 17 个品系中的 15 个中，酶的亚基大小与正常亚基（分子量为 63 kD）没有区别。来自一名高胱氨酸尿症患者的材料显示出 2 种 mRNA 编码等量的 2 种可免疫沉淀的多肽：一种为正常大小，另一种较小（质量为 56 kD）。父亲也有 2 个 mRNA；母亲只有正常的 mRNA。因此，该患者是复合杂合子；他的一个突变等位基因编码了一种缺失约 60 个氨基酸的合酶多肽。

Kruger 和 Cox（1995）表明，已知与人类酶活性降低相关的 3 种不同 CBS 突变体的表达未能补充酵母测定中的生长。此外，他们使用酵母 CBS 测定法鉴定了 CBS 缺陷患者细胞系中的 8 个突变 CBS 等位基因。这些突变等位基因包括 2 个先前发现的突变和 5 个新的 CBS 突变。结果还表明，酵母 CBS 检测可以检测到很大比例的 CBS 突变杂合个体。

Kraus（1994）列出了他和他的同事在同型半胱氨酸尿症中证实的 CBS 基因的 14 个突变。G307S 突变（613381.0001）是凯尔特血统患者中高胱氨酸尿症的最常见原因。Kraus（1994）指出，尽管患者的成纤维细胞中没有可测量的 CBS 活性，并且尽管在其中一些个体的成纤维细胞提取物中检测不到 CBS 亚基，但其中许多人具有吡哆醇反应性。引用了一些例子，其中相同的基因型导致家族内不同的表型。一般来说，G307S 是吡哆醇无反应突变，而 I278T（613381.0004）是吡哆醇反应突变（Hu et al., 1993）。

塞巴斯蒂奥等人（1995）在一名高胱氨酸尿症患者的 CBS 基因（613381.0017）的外显子 8 中发现了一个 68 bp 的插入，并预测它将引入一个过早的终止密码子并导致产生无功能的 CBS 酶。然而，蔡等人（1996）发现这种突变非常普遍。在一项涉及早发冠状动脉疾病患者的病例对照研究中，他们在 11.7% 的对照组中发现了杂合性突变，在患者中患病率略高，但差异并未达到统计学显着性。在所有情况下，插入均以顺式形式存在，并带有 833T-C（I278T）突变。蔡等人（1996）表明插入创建了一个替代剪接位点，不仅消除了插入的内含子序列，还消除了与该插入相关的 833T-C 突变。

克劳斯等人（1999）指出，在世界各地十多个实验室检查的 310 个同型半胱氨酸尿等位基因中，已鉴定出 92 种不同的 CBS 基因与疾病相关的突变。这些突变大多数是错义的，其中绝大多数是仅发生在 1 个或极少数家族中的私人突变。2 个最常见的突变是吡哆醇反应性 I278T（613381.0004）和吡哆醇无反应性 G307S（613381.0001）。甲基胞嘧啶脱氨基引起的突变占 CBS 基因编码区所有点替换的 53%。

Lee 等人对来自 5 个韩国家庭的 6 名同型半胱氨酸尿症患者进行了研究（2005）鉴定了 CBS 基因中的 8 个不同突变，其中包括 4 个新突变。体外功能表达研究表明突变酶的活性显着降低。

▼ 基因型/表型相关性

克鲁伊特曼斯等人（1999）研究了来自 21 个无关谱系的 29 名荷兰患者 CBS 缺乏的分子基础，并研究了在生化和临床表达以及对降低同型半胱氨酸治疗的反应方面基因型-表型关系的可能性。在 CBS 基因中检测到的 10 个不同突变中，833T-C（I278T；613381.0004）占主导地位，存在于 42 个孤立等位基因中的 23 个（55%）中。诊断时，所有 12 名该突变纯合子的同型半胱氨酸水平往往高于 17 名其他基因型患者，但临床表现相似。在随访期间，I278T 纯合子对降低同型半胱氨酸治疗的反应更有效。经过 378 患者年的治疗后，仅记录了 2 起血管事件；如果不进行治疗，预计至少会出现 30 次（P 小于 0.

麦克莱恩等人（2002）描述了一种新型的 3 种错义突变，包括 P422L（613381.0013）和 S466L（613381.0014），它们位于 CBS 的非催化 C 末端区域，产生具有催化活性但缺乏对 S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet）反应的酶。P422L 和 S466L 突变发现于患有过早血栓形成和同型半胱氨酸同型半胱氨酸尿症水平的患者中（参见 603174），但缺乏任何因 CBS 缺乏而导致的同型半胱氨酸尿症典型的结缔组织疾病。这 2 个突变体表现出与 AdoMet 刺激的野生型 CBS 相当的 CBS 活性水平，但不能通过添加 AdoMet 进一步诱导。在温度稳定性、寡聚组织和血红素饱和度方面，3 个突变体与野生型 CBS 没有区别。

高斯塔内斯等人（2002）通过对 CBS 基因整个编码区的直接测序，确定了来自 28 个无关家庭的 36 名澳大利亚患者 CBS 缺乏的分子基础。检测到 7 个新突变和 20 个已知突变。G307S 和 I278T 突变是最常见的，分别存在于 19% 和 18% 的孤立等位基因中。2 个新突变（C109R 和 G347S）以及 2 个已知突变（L101P 和 N228K）的表达研究表明突变蛋白完全缺乏催化活性。高斯塔内斯等人（2002）研究了 13 名吡哆醇反应患者、21 名无反应患者和 2 名部分反应患者对吡哆醇治疗的基因型和生化反应之间的相关性。G307S 突变总是导致严重的无反应表型，而 I278T 导致较温和的 B6 反应表型。根据他们的结果，Gaustadnes 等人（2002）还能够建立其他 3 种轻度突变：P49L、R369C 和 V371M。

克鲁格等人（2003）检查了来自美国佐治亚州 11 个家庭的 12 名 CBS 缺陷患者的临床和生化表型与基因型的关系。通过对所有编码外显子进行 DNA 测序，他们在 22 个可能的突变等位基因中的 21 个中鉴定出了 CBS 基因的突变。鉴定出 10 种不同的错义突变，并发现了 1 个新的剪接位点突变。其中 5 个错义突变之前已被描述过，而 5 个是新的。通过在酿酒酵母中的表达来测试每个错义突变的功能，发现所有错义突变都会导致生长速率下降，并且 CBS 酶活性水平显着降低。I278T（613381.0004）和 T353M（613381.0015）突变占该患者队列中突变等位基因的 45%。

▼ 发病机制

动脉和静脉的血栓性病变是高胱氨酸尿症的主要特征。Ratnoff（1968）的观察可能与血栓事故的机制有关。

回顾眼小带的性质，Streeten（1982）指出小带纤维是由高浓度半胱氨酸的糖蛋白组成，这无疑解释了它们在硫代谢疾病中容易形成异常。

迪明诺等人（1993）发现了高胱氨酸尿症中血栓素生物合成增强的证据，并从抗氧化药物普罗布考给药的反应得出结论，血栓素生物合成增强部分依赖于普罗布考敏感机制。在所研究的所有 11 名同型半胱氨酸尿症患者中均观察到 11-脱氢-TXB2（TXA2 的主要酶促衍生物）的高尿排泄量。血栓素生物合成升高被认为至少部分反映了体内血小板活化。

Malinow 和 Stampfer（1994）回顾了血浆同型半胱氨酸在动脉闭塞性疾病中的作用。

赖什等人（1995）证明 DL-同型半胱氨酸抑制酪氨酸酶（TYR；参见 606933），这是一种主要的色素酶。与从不含同型半胱氨酸的细胞中提取的酪氨酸酶活性相比，从在同型半胱氨酸存在下生长的色素人黑色素瘤细胞中提取的酪氨酸酶活性降低。当添加到细胞培养基中时，硫酸铜恢复了同型半胱氨酸抑制的酪氨酸酶活性。结果表明，抑制的可能机制是同型半胱氨酸与酪氨酸酶活性位点的铜相互作用。

McKusick（1966）提出，过量的同型半胱氨酸可能会干扰胶原蛋白交联的正常合成，从而导致骨质疏松症的发生。卢贝克等人（1996）通过无创测试对 10 名同型半胱氨酸尿症患者进行了胶原蛋白合成和交联研究。I 型和 III 型胶原的合成与年龄匹配的健康对照没有不同，这反映在 I 型原胶原 C 末端前肽的血浆水平和 III 型原胶原 N 末端前肽的血浆水平相当。然而，患者组中血清 I 型胶原蛋白 C 末端端肽表达的 I 型胶原交联仅为对照组的约三分之一。同型半胱氨酸尿症患者交联的显着减少与血清同型半胱氨酸或同型半胱氨酸浓度无关。数据支持了交联紊乱的假说，并表明高胱氨酸尿症的骨骼表现并不是由于胶原蛋白合成不足所致。

在培养的人肝细胞、血管内皮细胞和主动脉平滑肌细胞中，Werstuck 等人（2001）发现同型半胱氨酸诱导的内质网（ER）应激激活了未折叠蛋白反应和甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）。SREBP 的激活与负责胆固醇/甘油三酯生物合成和摄取的基因表达增加以及细胞内胆固醇积累相关。患有饮食诱导的高同型半胱氨酸血症的小鼠肝脏中的胆固醇和甘油三酯显着增加，但血浆中的胆固醇和甘油三酯没有显着增加，这是由于脂质生物合成增加，而不是肝脏脂质输出受损。研究结果表明，同型半胱氨酸诱导的内质网应激导致内源性甾醇反应途径失调，

胡布马赫等人（2005）指出，同型半胱氨酸尿症患者的骨骼和眼部表现与马凡综合征（MFS; 154700）相似，这是由 fibrillin-1 基因（FBN1; 134797）突变引起的。通过体外研究，Hubmacher 等人（2005）发现同型半胱氨酸尿症患者体内的同型半胱氨酸浓度导致重组人原纤维蛋白-1 片段的结构改变和钙结合的丧失。这些分子变化导致原纤维蛋白片段的蛋白酶敏感性增强。这些变化可能是通过原纤维蛋白中半胱氨酸残基的共价修饰和/或二硫键改组而发生的。研究结果表明，高胱氨酸尿症患者结缔组织中原纤维蛋白 1 的降解在该疾病的发病机制中发挥着重要作用。

雅库博夫斯基等人（2008）发现，由于 MTHFR 缺乏（236250）或 CBS 缺乏而导致同型半胱氨酸血症的患者血浆中 N-同型半胱氨酸（Hcy）相关蛋白的水平升高，包括促血栓形成的 N-Hcy 纤维蛋白原（134820）。N-Hcy 蛋白会促进血栓形成和免疫激活，因此是有害的。作者认为，N-Hcy-纤维蛋白原水平升高可以解释这些个体对血栓形成的易感性增加。

▼ 群体遗传学

在日本（Tada 等人，1967 年）和生活在美国的许多不同种族的人（Schimke 等人，1965 年）中都观察到了同型半胱氨酸尿症。

凯里等人（1968）指出爱尔兰已发现27例病例。Kraus（1994）报道，CBS 基因中的 G307S 突变（613381.0001）是凯尔特血统患者中同型半胱氨酸尿症的最常见原因。加拉格尔等人（1995）估计G307S突变占爱尔兰同型半胱氨酸尿症患者等位基因的71%。加拉格尔等人（1998）在爱尔兰患者中发现了 3 个新的 CBS 突变。他们估计，已在不同种族群体中发现了超过 40 种同型半胱氨酸尿症的 CBS 突变。其中大部分是错义突变；然而，已记录了 7 个删除，其中 2 个是外显子 11 和 12 的完全删除。

穆德等人（1995）发现在系统筛查新生儿的国家中，同型半胱氨酸尿症的发生率估计为 58,000 分之一到 1,000,000 分之一。

根据新生儿筛查和临床发现的病例，全球同型半胱氨酸尿症的发病率据报道为 344,000 分之一，而爱尔兰的发病率要高得多，为 65,000 分之一。爱尔兰国家新生儿高胱氨酸尿症筛查项目于 1971 年启动，采用细菌抑制测定法。Yap 和 Naughten（1998）报告称，截至 1996 年的 25 年期间，共有 158 万新生儿接受了筛查。诊断出 25 例同型半胱氨酸尿症病例，其中 21 例是在筛查中发现的。其余 4 例漏诊并在临床上就诊；其中 3 例是母乳喂养，1 例对吡哆醇有反应。25 名患者中有 24 名对吡哆醇没有反应。除一名吡哆醇无反应病例外，所有病例均开始采用低蛋氨酸、胱氨酸强化饮食，并辅以吡哆醇，维生素 B12 和叶酸。数据表明，这种疗法可以预防晶状体异位、骨质疏松症、智力障碍和血栓栓塞事件。三名终生游离同型半胱氨酸中位数相对较高的患者出现了近视加深，这是一种通常先于晶状体异位的眼部特征（Burke 等，1989）。

高斯塔内斯等人（1999）指出，由 833T-C 插入引起的 I278T 突变（613381.0004）在地理上广泛分布。他们通过筛查 500 张连续的 Guthrie 卡（在滤纸上收集的婴儿血液样本）确定了丹麦新生儿中这种突变的频率。同时寻找与 833T-C 突变顺式发生的频繁基因插入变体 844ins68（参见 613381.0017）。在不携带 844ins68 变异（一种良性多态性）的新生儿中，检测到 833T-C 突变的患病率出人意料地高。这使得作者提出，在丹麦，由于 833T-C 纯合性导致的同型半胱氨酸尿症的发病率可能至少为每 20,500 名活产中 1 人。844ins68 变异存在于 10% 的丹麦新生儿中。

亚诺西克等人（2001）报告称，在过去 20 年中，前捷克斯洛伐克发现了 CBS 缺陷，计算出的频率为 349,000 分之一。他们研究的 21 名捷克和斯洛伐克患者中约有一半对吡哆醇没有反应。在 30 个孤立的同型半胱氨酸尿等位基因中检测到 12 个不同的突变。一半的突变等位基因携带 833T-C 或 IVS11-2A-C 突变（613381.0012）；其余的等位基因包含私人突变。赋予吡哆醇反应性的 833T-C 等位基因的高流行率并不令人惊讶，因为它是白人中最流行的致病性 CBS 突变之一（Kraus 等，1999）。

乌雷兹蒂等人（2006）报道了来自伊比利亚半岛和几个南美国家的同型半胱氨酸尿症患者中 T191M 突变（613381.0016）的频率很高。结合之前报道的研究，不同国家突变CBS等位基因中T191M的患病率分别为哥伦比亚0.75、西班牙0.52、葡萄牙0.33、委内瑞拉0.25、阿根廷0.20、巴西0.14。单倍型分析表明该突变有双重起源，从而产生 B6 无反应表型。

▼ 命名法

血浆同型半胱氨酸是含硫醇氨基酸同型半胱氨酸和二硫键同型半胱氨酸和半胱氨酸-同型半胱氨酸的同型半胱氨酸部分的总和，无论是游离的还是与蛋白质结合的（Malinow 和 Stampfer，1994）。马利诺等人（1989）引入了高同型半胱氨酸血症这一术语，表示血浆/血清同型半胱氨酸浓度高于正常值。

Mudd 和 Levy（1995）指出了术语“同型半胱氨酸”和“同型半胱氨酸”之间的区别，“同型半胱氨酸”是指半胱氨酸的还原硫氢基形式，“同型半胱氨酸”是指半胱氨酸（胱氨酸）的氧化二硫键形式。血浆水平的测量包括硫氢基或二硫键形式的这两种同型半胱氨酸衍生部分，但区别很重要，因为过量化合物的许多病理作用取决于同型半胱氨酸的硫氢基的存在。作者建议使用术语高同型半胱氨酸血症来描述这些形式的复合体，因为在言语中很难区分“同型半胱氨酸”和“同型半胱氨酸”。他们建议，在口头交流中有用的另一种选择是用“总 Hcy”代替同型半胱氨酸，拼出“Hcy”。术语“同型半胱氨酸”在单词中间的“e”周围有括号，用于定义在高同型半胱氨酸血症患者血浆中发现的同型半胱氨酸、同型半胱氨酸、涉及同型半胱氨酸的混合二硫化物和同型半胱氨酸硫内酯的组合。

▼ 历史

纽金特等人（1998）提供了“第一例”高胱氨酸尿症的后续信息。这是卡森和尼尔（Carson and Neill, 1962） 1960 年在北爱尔兰对一组智障儿童进行调查时发现的一名患者。他在贝尔法斯特皇家病童医院接受跟踪治疗，直到 39 岁时被转移到贝尔法斯特皇家维多利亚医院的成人代谢诊所。尽管早期遇到困难并且降低血清同型半胱氨酸的治疗开始较晚，但患者仍保持良好的健康状况。他最初在 7 岁时被报道为患有肾脏异常的马凡氏综合征的罕见病例，即 Loughridge 病例 4（1959 年）。6岁时，他从急性肾小球肾炎中康复，第二年又查出患有高血压。他精神迟钝而且瘦弱，有着金色的头发、苍白的皮肤和通红的脸颊。他患有蜘蛛指症、长肢畸形、高弓足、高腭弓和双侧晶状体脱位。10岁时，在对北爱尔兰智障人士进行尿氨基酸色谱调查时，发现他的尿液中含有大量同型半胱氨酸，并伴有硝普氰化物试验阳性（Carson和Neill，1962）。他的左眼因急性瞳孔阻塞性青光眼后葡萄球菌感染而被摘除；他的右晶状体脱臼进入前房，不得不被移除。13岁时，切除左肾后，他的高血压消失了；组织学上发现厚壁内侧肥厚的肾内动脉和内膜纤维组织垫。当 18 岁时开始补充吡哆醇时，他的血浆同型半胱氨酸降至较低的正常值。由于血浆叶酸浓度较低，一年后开始每日补充叶酸。20岁时，他患了十二指肠溃疡穿孔。27岁时出现胸痛，34岁时再次出现；考虑是心绞痛，并得到成功治疗。50岁时，他的血浆同型半胱氨酸仍然很低。他患上了急性痛风，对吲哚美辛有反应。27岁时出现胸痛，34岁时再次出现；考虑是心绞痛，并得到成功治疗。50岁时，他的血浆同型半胱氨酸仍然很低。他患上了急性痛风，对吲哚美辛有反应。27岁时出现胸痛，34岁时再次出现；考虑是心绞痛，并得到成功治疗。50岁时，他的血浆同型半胱氨酸仍然很低。他患上了急性痛风，对吲哚美辛有反应。

▼ 动物模型

渡边等人（1995）使用小鼠胚胎干细胞中的同源重组使 Cbs 基因失活，产生了中度和重度同型半胱氨酸血症的小鼠。完全缺乏胱硫醚β-合酶的纯合突变体通过杂合子交配以预期的频率出生，但它们患有严重的生长迟缓，并且大多数在出生后5周内死亡。组织学检查显示纯合子的肝细胞增大、多核并充满微泡脂滴（类似于一些严重同型半胱氨酸尿症患者的发现）。纯合子的血浆同型半胱氨酸水平约为正常的 40 倍。杂合突变体的肝脏中 CBS mRNA 和酶活性降低了约 50%，血浆同型半胱氨酸水平是正常水平的两倍。渡边等人（1995）得出结论，纯合子是临床疾病同型半胱氨酸尿症的有用模型，杂合子应可用于研究同型半胱氨酸水平升高在心血管疾病病因中的作用。他们指出，大多数纯合突变小鼠的眼睛张开延迟且狭窄，但没有明显的组织学异常。看起来，纯合子存活的时间不够长，不会出现骨质疏松症和血管闭塞。他们指出，大多数纯合突变小鼠的眼睛张开延迟且狭窄，但没有明显的组织学异常。看起来，纯合子存活的时间不够长，不会出现骨质疏松症和血管闭塞。他们指出，大多数纯合突变小鼠的眼睛张开延迟且狭窄，但没有明显的组织学异常。看起来，纯合子存活的时间不够长，不会出现骨质疏松症和血管闭塞。

王等人（2005）基因工程小鼠表达常见的人类突变体 I278T 和 I278T/T424N Cbs 蛋白。然后将这些含有转基因的小鼠与 Cbs +/- 小鼠交配，产生仅表达 I278T 或 I278T/T424N 人类转基因的 Cbs -/- 小鼠。I278T 和 I278T/T424N 转基因都能够完全挽救 Cbs -/- 小鼠的新生儿死亡表型（参见 Watanabe 等，1995），尽管这些小鼠的平均同型半胱氨酸水平为 250 微摩尔。转基因Cbs -/- 动物表现出面部脱发，具有中度肝脏脂肪变性，并且比杂合子同窝动物稍小。与人类 CBS 缺乏症相反，这些小鼠没有表现出高蛋氨酸血症。尽管肝脏提取物的 Cbs 酶活性仅为野生型小鼠的 2% 至 3%，但突变蛋白在多种组织中保持稳定。I278T/T424N酶与I278T酶具有完全相同的活性，表明T424N不能抑制小鼠体内的I278T。王等人（2005）得出结论，同型半胱氨酸水平本身升高并不是 Cbs -/- 动物中观察到的新生儿致死率的原因，并表明 CBS 蛋白除了在同型半胱氨酸分解代谢中的作用之外，可能还具有其他功能。