卡尔曼综合征2

先天性特发性性腺功能低下性腺机能减退（IHH）是一种以18岁时性成熟不存在或不完全为特征的疾病，伴有循环性促性腺激素和睾丸激素水平低下丘脑-垂体轴无其他异常。特发性促性腺激素性性腺功能减退可以由促性腺激素释放激素的一个孤立缺陷引起（GNRH; 152760）释放，操作或同时执行。其他相关的非生殖表型，例如失眠，c裂和感觉神经性听力损失，发生频率可变。在有嗅觉障碍的情况下，特发性性腺功能减退性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合症（KS）”，而在有正常嗅觉的情况下，它被称为“正常性特发性促性腺激素减低性腺功能减退症（nIHH）”（Raivio等人总结）。，2007年）。因为已经发现家庭将KS和nIHH隔离，所以该疾病在这里被称为“伴或不伴有失眠（HH）的促性腺激素性性腺功能减退症”。

伴有或不伴有失眠（HH2）的促性腺功能减退性腺功能减退2是由8p11染色体上的成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1; 136350）的基因杂合突变引起的，有时是相关的具有突变在其他基因，例如，FGF8（600483）和促性腺激素释放激素受体（138850）。

Phenotype-Gene Relationships

尽管最初将HH视为单基因疾病，但显着的基因座异质性，谱系中不完全的外显性和致病性等位基因的可变表达以及某些受影响个体中多个基因突变的证据导致了概念上的偏离单基因到寡聚构架，其中有限数量的基因将致病等位基因贡献给负责人类生殖的神经内分泌控制的遗传网络（Sykiotis等，2010）。

伴或不伴负性嗅觉减退性性腺功能减退症的遗传异质性

其他形式的常染色体性性腺功能减退性腺功能减退症伴或不伴有失眠，包括由PROKR2基因突变引起的HH3（244200）；（607123）。HH4（610628），是由PROK2基因的突变引起的（607002）；HH5（612370），由CHD7基因突变（608892）引起；HH6（612702），由在FGF8基因（突变600483）; HN7（146110），由GNRHR基因（138850）突变引起；HH8（614837），由KISS1R基因的突变引起（604161）；HH9（614838），由NELF基因（608137）; HH10（614839），由在TAC3基因（突变162330）; HH11（614840），由在TACR3基因（突变162332）; HH12（614841），由在GNRH1基因（突变152760）; HH13（614842），由在KISS1基因（突变603286）; HH14（614858），由WDR11基因的突变引起（606417）；HH15（614880），由HS6ST1基因的突变引起（604846）；HH16（614897），由SEMA3A基因（603961）突变引起；HH17（615266），由SPRY4基因突变引起（607984）；HH18（615267），是由IL17RD基因的突变引起的（606807）；HH19（615269），由DUSP6基因突变引起（602748）；HH20（615270），由在FGF17基因（突变603725）; HH21（615271），由FLRT3基因的突变引起（604808）；HH22（616030），由FEZF1基因（613301）突变引起；HH23（228300），由LHB基因（152780）突变引起；HH24（229070），是由FSHB基因（136530）; 和HH25（618841），是由NDNF基因（616506）突变引起的。

还有一种X连锁形式的疾病（HH1; 308700），是由KAL1基因的突变引起的（300836）。

有证据表明，这些基因中的2个或多个基因突变可以共同起作用（寡聚性）以产生GnRH缺乏的疾病（Chan，2011年总结）。Sykiotis等（2010），例如，证明在负责分离的GnRH缺乏症的8个基因中有1个具有可识别的编码序列突变的患者中，有11％的患者至少在其中一个基因中也有突变。

评论

Valdes-Socin等（2014）回顾了人类病理学中性腺功能低下性腺功能减退症的生殖，神经发育和遗传方面。

Young等（2019）回顾了先天性性腺功能低下性腺功能减退症的遗传学，诊断和临床治疗。

▼ 临床特征
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在某些性腺功能低下性腺功能减退症和失眠症中，存在中线颅骨异常（唇裂，c裂和融合不良）。Rosen（1965）在一个血亲率很高的大家庭中发现了5例性腺机能减退，3例失眠和6例中线颅骨异常。男性和女性均受到影响；2人有2处缺陷，另外2处都显示3。

Tagatz等（1970年）描述了3名与性腺功​​能低下性腺机能减退和失眠无关的女性。没有亲戚受到影响，在每种情况下父母都没有亲戚。2名外源性促性腺激素的患者实现了诱导排卵并导致正常足月妊娠。Hintz等（1968）可能已经描述了相同或相关的疾病。

Merriam等（1977年）报道了父亲的隐睾症，性腺机能减退和低渗症的指导性案例，该患者通过绒毛膜促性腺激素治疗可育并育有3个孩子。三人之一，一个儿子，也提到了黑社会。一个兄弟姐妹显然很正常。

Soules和Hammond（1980）报告了对女性进行充分研究的案例。

在对23位患者的研究中，Lieblich等人（1982）发现下丘脑-垂体功能的细微异常，尽管性腺机能减退是临床上唯一明显的内分泌缺陷。一些亲属只有嗅觉异常或性腺功能减退性腺功能减退症，嗅觉正常。

White等在美国国立卫生研究院研究的18名患有厌食症和性腺功能低下的性腺机能亢进者中（1983）发现有7个受影响的亲戚和3个有近亲的父母。男女平等受到影响，父母的表型正常。患有缺氧的性腺和性腺功能低下者均发生唇left裂。分离分析与具有可变表达的常染色体隐性遗传一致。他们认为，单侧肾发育不全，智力低下和体视功能减退的关联（例如，Turner等人，1974年和Wegenke等人，1975年报道的家庭）可能表明存在明显的X连锁或男性限制性常染色体显性形式（见308700）。

Evain-Brion等（1982）怀疑3名男性新生儿的性腺功能低下性腺功能减退，原因是阴茎很小，隐睾症和1例有Kallmann综合征家族史，另2例患有孤立性贫血。诊断是在婴儿早期因缺乏出生后的症状而得到证实。 LH和睾丸激素升高，以及对LHRH和HCG刺激的反应迟钝。1例母亲患有失眠，原发性闭经，促性腺激素低和对LHRH无反应；她已经成功地接受了HMG和HCG的治疗以诱导排卵（Gorins等，1977）。在第二种情况下，“父亲的性腺功能正常，体格虚弱，而祖母则患有厌氧症”。在第三种情况下，尽管父母是正常的，但一位母亲叔叔患有隐睾症并伴有失眠症。

克莱因等（1987）描述了卡尔曼综合征与耳道闭锁的关系。Kallmann综合征发生在阿姨和侄女之间。侄女和她的新生婴儿也患有耳道闭锁。无法确定婴儿的嗅觉能力，性腺或激素状况。克莱因等（1987年）表明，这可能是进一步的证据，表明考曼综合症是最严重的前脑-垂体功能减退综合症（一组发育场缺陷）的形式。

与先天性心脏病相关的卡尔曼综合症可能是一个独特的实体。科尔特斯等（1993年）描述了一个17岁男孩患有Kallmann综合征和复杂的先天性心脏畸形的病例。他还患有神经感觉性听力损失和智力低下。他们指出，先前报告的7名患有Kallmann综合征和心脏异常的患者矮小，身高比平均年龄低2个标准差以上，没有Kallmann综合征的家族史，并且智力低下。

Levy和Knudtzon（1993）报道了一个家庭，其中2个年龄分别为13和19岁的姐妹患有性腺功能低下性腺功能减退症和失眠症。此外，他们还有双侧膀胱输尿管反流和单侧听力损失。其中一名女孩患有视神经单侧眼球瘤。父亲没有性腺功能减退或失眠的临床体征。然而，他患有单侧听力丧失和左输尿管重复，并在40岁时因心肌梗塞和主动脉缩窄而突然死亡。母亲很正常。Levy和Knudtzon（1993）假定该家族中的优势遗传。

欧洲重组人类LH研究小组（1998）评估了重组人促黄体生成激素（rhLH;参见152780）在支持性腺促性腺功能低下的性腺功能亢进妇女（WHO I组无排卵）中促进人重组卵泡刺激激素（rhFSH）诱导的卵泡发育的功效。除固定剂量的rhFSH（每天150 IU）外，三十八名患者被随机分配接受rhLH（每天0、25、75或225 IU）。发现rhLH可以促进rhFSH诱导的卵泡与剂量相关的雌二醇（E2）和雄烯二酮分泌增加，增加卵巢对FSH的敏感性，并增强这些卵泡在暴露于人绒毛膜促性腺激素时的黄体化能力（CG;参见118850））。在大多数女性中，每天剂量75 IU rhLH可以有效促进卵泡的最佳发育和子宫内膜的最大生长。作者得出的结论是，少数患者每天可能需要高达225 IU的剂量，而每天最多225 IU剂量的皮下给予rhLH则没有免疫原性，并且耐受性良好。

Young等（1999）测量了血清抗苗勒激素（AMH; 60095720，60至60岁的正常男性，12至19岁至30岁的先天性性腺功能低下性腺机能减退（CHH）的患者和19至65岁的18岁获得性性腺功能低下性腺机能减退（AHH）的患者的水平睾丸激素（T）或人类CG治疗。正常成年男子的平均血清AMH水平较低（20 +/- 4.9 pmol / L）。在未经治疗的CHH患者中，平均血清AMH水平显着高于正常男性（292 +/- 86 pmol / L； p小于0.001），并且与先前在青春期前男孩中报道的水平相似。与健康男性相比，AHH男性的平均血清AMH水平也显着增加（107 +/- 50 pmol / L； p小于0.01），但低于CHH男性。此外，在接受前列腺癌治疗的10例患者中，血清AMH值适度但显着增加（从11.4 +/- 5起）。7 pmol / L至49 +/- 9.9 pmol / L; 在GNRH激动剂曲普瑞林（3.75 mg IM每月一次）抑制性腺轴12个月后观察到p小于0.01）。在基线，以及在3个月和6个月时分别测量了接受人CG治疗的10例HH患者（6例CHH和4 AHH）（每周两次1,500 IU /两次）和8例HH患者（4例CHH和6个月）的血浆T和血清AMH水平用T（庚酸酯，250 mg / 3周，共6个月）治疗4 AHH）。人CG治疗导致血浆TMH升高（分别在3和6个月时从1.0 +/- 0.7增至11 +/- 2.4和19 +/- 4.8 nmol / L），同时血清AMH显着降低314 +/- 93至56 +/- 30和17 +/- 4.3 pmol / L）。血浆T水平的相似增加（从1.4 +/- 1.0增至15.6 +/- 4.2和23 +/- 6。用外源T获得的2 ng / ml引起的血清AMH降低幅度较小（从221 +/- 107降至114 +/- 50和66 +/- 17 pmol / L）。作者得出的结论是：（1）CHH患者血浆AMH的高水平与Sertoli细胞缺乏青春期成熟有关；（2）AHH中高水平的AMH及其在曲普瑞林诱导的促性腺激素缺乏症后升高，提示AMH的抑制是可逆的（3）睾丸内T诱导Sertoli细胞抑制AMH产生。

为了检验假设在没有雄激素抑制的情况下促卵泡激素（FSH;见136530）可能导致AMH上调的假说，Young等人（2005年）对未治疗的先天性性腺功能减退性腺功能减退症的8名18至31岁男性患者进行了重组人FSH的治疗。尽管LH和T不变，但FSH给药20天后，AMH和抑制素B（参见147290）水平逐渐升高。但是，与单独的FSH相比，FSH加CG刺激睾丸能显着抑制AMH的分泌，并导致循环抑制素B水平适度但显着降低。作者得出的结论是，FSH在青春期前会刺激睾丸中的AMH产生。

Gasztonyi等（2000年）描述了3名与性腺功​​能低下性腺机能减退和失眠无关的女性。MRI显示嗅球和尿道的缺失以及不同程度的嗅沟不对称增生。1名患者的父亲和另一名患者的母亲姨妈患有失眠症，使得常染色体显性遗传成为可能。最后一名患者在其家庭中偶发发生了Kallmann综合征和股腓骨尺骨综合征（228200）。

临床变异

迪恩等（1990）提出了具有可变表达的常染色体显性遗传作为他们研究的家族性孤立性腺功能减退性腺功能减退的基础。兄弟姐妹得到了最充分的研究。对2位阿姨和其中一位阿姨的儿子进行了有限的检查。妹妹在17岁时出现原发性闭经。她没有失眠症。随后通过脉动性注射促性腺激素释放激素（GNRH1; 152760）。哥哥在21岁时出现青春期延迟。他同样否认失眠。两个睾丸都很小，但都在阴囊中。一名父阿姨患有原发性闭经，并有一个养子，而另一名父阿姨在23岁时初潮，此后她有5或6个月经期。在上次怀孕六年后，她怀孕并分娩了一名正常的男婴。在随后的21年中，她没有月经。儿子16岁时生殖器未成熟，嗓音未变，但拒绝检查。兄弟姐妹的父亲死于血栓栓塞，无法继续研究。

Pitteloud等（2002年）研究人员对78名IHH男性的历史，临床，生化，组织学和遗传学特征进行了研究，以进一步了解该综合征的表型异质性。他们假设，至少可以通过将疾病置于发育和遗传背景来解释某些表型。38％的人患有Kallmann综合征，54％的人患有正常的IHH，8％的人在青春期结束后获得了IHH。从表型上看，Kallmann综合征代表最严重的亚型（87％完全没有任何历史或自发性青春期发育的征兆），正常IHH表现出最大的异质性（41％有一些自发性青春期的证据），并在青春期完成后获得IHH聚集在最温和的一端（均具有完全的青春期）。基于先前青春期发育的历史或临床证据进行分类，而不是根据嗅觉的存在与否进行分类，以更明确地区分其他临床和生化特征。在缺乏患者和部分青春期发育的患者之间，平均促性腺激素水平和基于频繁采样发现的脉冲性LH分泌的发现（80％比55％； p小于0.05）在统计学上是不同的，但重叠范围很大。作者得出的结论是，使用临床参数（是否存在一些先前的青春期发育，隐睾症（在缺乏患者和部分青春期发育的患者之间，平均促性腺激素水平和基于频繁采样发现的脉冲性LH分泌的发现（80％比55％； p小于0.05）在统计学上是不同的，但重叠范围很大。作者得出的结论是，使用临床参数（是否存在一些先前的青春期发育，隐睾症（在缺乏患者和部分青春期发育的患者之间，平均促性腺激素水平和根据频繁采样发现的脉冲性LH分泌的发现（80％比55％； p小于0.05）在统计学上是不同的，但重叠范围很大。作者得出结论，使用临床参数（是否存在某些先前青春期发育的证据，隐睾症（219050）和微囊），睾丸生长和分化的生化标志物（抑制素B，米勒抑制物质）和遗传证据提供了对GnRH缺乏症的发作时间和严重程度的了解。作者进一步得出结论，在IHH的发育，遗传和生化复杂性的完整背景下观察，可以最大程度地了解其表型变异性。

Bhagavath等（2006年）研究了315名患有HH的先证者，其中185名曾由Bhagavath等人研究过（2005）；315名先证者包括258名男性和57名女性，其中20名（6.3％）先证者有1个或更多的受影响亲戚。在可获得信息的患者中，213名男性中有67名（31.5％）和43名女性中有12名（27.9％）患有厌氧症，200名男性中有124名（62％）和35名女性中有16名（45.7％）患有完全性HH。在20个HH家庭中，有3个（15％）表现出垂直遗传，而2个（5％）仅影响通过推测携带者雌性遗传的雄性，表明X连锁隐性遗传。在10个家庭中，包括看起来与X连锁隐性相关的两个家庭，受影响的人患有失眠症（Kallmann综合征）。Bhagavath等（2006年）注意到与以前的报告相比，在Kallmann综合征中隐睾症比在正常HH中更常见，与之相反，在正常人群和低渗/失血性HH患者中，隐睾症的比例为5％至6％。然而，与以前的发现相一致（Pitteloud等，2002），完全性HH病例（16％）的隐睾症是不完全性HH病例（4％）的4倍。其他异常包括315例患者中的8例（2.5％）的视觉异常，7例（2.2％）的神经系统异常和1例（0.3％）的肾发育不全。

▼ 临床管理
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在综述中，Young等人（2019）指出，在许多情况下，可以成功治疗HH患者的不育症。

▼ 遗传
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Hockaday（1966）描述了2例。在第二种情况下，父亲被发现“测试时完全失眠”。因此，这可能是该疾病的常染色体显性形式。

Santen和Paulsen（1973）根据患病者父亲患有失眠症的案例得出结论，常染色体显性遗传很有可能。

寡聚遗传

Tornberg等（2011年）研究了加拿大大的法国血统，有几个血缘环，先前由White等人报道（1983），其中受影响的个体表现为性腺功能减退性腺机能减退，失眠和c裂。在4个受影响的家庭成员中，Tornberg等人（2011）确定的纯合性或杂合性在HS6ST1基因的错义突变（604846.0002 ;参见HH15，614880）。由于该家族表现出的表型变异性和降低的外显率，作者筛选了8个其他已知的HH相关基因，并检测到FGFR1的错义突变，该突变也存在于4个受影响的成员和1个未受影响的个体中（136350.0025）。在另一个患有厌食性HH的男人和他未受影响的兄弟都携带HS6ST1的错义突变的家庭中（604846.0001），筛查发现先证者中NELF基因的另一个错义突变（608137.0001；参见HH9，614838）。Tornberg等（2011年）得出的结论是HH是一种寡聚性疾病，其中少数基因将致病等位基因贡献给负责人类生殖神经内分泌控制的遗传网络。

White等人先前曾报道，在一个大型近血10代法裔加拿大家庭中，其厌食性HH和c裂（1983）和其中Tornberg等（Miraoui et al（2011）已在FGFR1（136350.0025）和HS6ST1（604846.0002）基因中鉴定出突变（2013）在FGF网络的另外2个基因，FGF17（603725.0001）和FLRT3（604808.0001和604808.0002）中鉴定出其他突变。Miraoui等在另外4个与厌食性HH无关的先证者中（2013年）确定了FGFR1中的错义突变的杂合性（例如136350.0026）以及FGF网络中其他4个基因的杂合性：IL17RD（606807.0002），SPRY4（607984.0002），DUSP6（602748.0002）和FLRT3（604808.0003）。Miraoui等（2013）得出结论，编码FGF途径成分的基因中的突变与先天性促性腺激素减退性腺功能减退症（CHH）遗传的复杂模式有关，并且主要是促成CHH的寡聚遗传结构的贡献者。

▼ 细胞遗传学
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Bergstrom等人在一名患有Kallmann综合征的男子中（1987年）发现了一个一致的超小标记染色体，看似源自D或G染色体组，两端都有卫星。

最佳等（1990年）描述了患有Kallmann综合征的个体的从头平衡易位（7； 12）（q22； q24）。

在男性性腺功能低下性腺功能减退症和唇c裂患者中，Kim等人（2005年）确定了一个平衡的相互易位t（7; 8）（p12.3; p11.2）。断点的位置克隆表明，易位破坏了外显子2和3之间的FGFR1基因，并预测了新的融合基因产物。

▼ 分子遗传学
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Oliveira等人分析了59例Kallmann综合征患者（2001），21个家庭和38个零星的案件。仅在3例家族病例（14％）和4例散发病例（11％）中发现了KAL1（300836）编码序列的突变。Oliveira等（2001年）得出的结论是，在少数Kallmann综合征病例中发生了已确认的KAL1基因编码序列突变，而大多数Kallmann综合征的家族性（可能是偶发性）病例是由至少2个常染色体基因的缺陷引起的。

Dode等（2003）利用重叠的间质性缺失在8p12-p11的2个个体中受不同连续基因综合症的影响，这两个综合症都包括Kallmann综合症。编码成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1; 136350）的基因处于关键区间。通过确定18编码外显子和129个无关个体与卡尔曼综合征FGFR1的剪接位点（91名男性和女38）的核苷酸序列，它们检测到的杂合突变在4家族性病例和8散发病例（参见，例如，136350.0002 - 136350.0006）。此外，他们发现有1个人是近亲父母所生，患有K裂、,体发育不全，单侧听力下降以及第四和第五掌骨融合的Kallmann综合征，在以下方面是纯合的：一个有害的错义突变（136350.0007）。此外，left裂或唇裂和选择性牙齿发育不全是2种异常现象，偶尔与Kallmann综合征有关（White等人，1983；Hardelin，2001），并且存在于FGFR1突变的5个个体中，现在可以归因于这种疾病。在1个具有FGFR1突变的家族中，鉴定出了双向动感，这表明它可以发生在常染色体Kallmann综合征中，尽管以前认为它对这种疾病的X连锁形式具有特异性。这些研究的结果表明，人类嗅球的发育对降低FGFR1剂量至关重要。

佐藤等（2004年）研究了25名日本男性和3名女性日本人，年龄在10至53岁之间，患有Kallmann综合征。来自5个家庭的10名男性，其余15名男性和3名女性显然是零星病例。作者在2例散发性男性病例中发现2个新的基因内FGFR1突变。这两名具有FGFR1突变的男性患有性腺功能低下性腺功能减退症和失眠症，并且缺乏其他特征。其余11例无明显KAL1或FGFR1突变的患者的临床特征包括1例女性的右肾发育不全和left裂，具有知觉性耳聋的c裂，以及1例男性中的知觉性聋的选择性牙齿发育不全，此外还有不同程度的性腺功能减退性腺功能减退症和嗅觉功能障碍。

Pitteloud等（2006年）检查了7名正常IHH无关患者的FGFR1基因，并在3名个体中发现了杂合突变。发现一名患有部分IHH的18岁女性和她的患有Kallmann综合征的兄弟，其FGFR1基因存在杂合的错义突变（136350.0013）。他们的父亲也是这种突变的杂合子，患有先天性失眠症。Pitteloud 等人在一名25岁的西班牙裔男性中患有正常的IHH和单侧隐睾症，也有2颗先天性缺失牙齿（2006）在同一等位基因上鉴定了FGFR1基因2个突变的复杂杂合性（136350.0014）。患者的母亲也是突变的杂合子，患有先天性失眠和青春期正常。Pitteloud等在2名患有IHH正常型的兄弟中，其中1名嘴唇和and裂也缺3颗牙齿（2006）确定了FGFR1基因的无意义突变的杂合性（136350.0015）。同胞的父亲也是突变的杂合子，据报道青春期延迟。突变的结构和生化分析表明，所有突变均导致受体功能丧失。Pitteloud等人注意到FGFR1突变引起的杂种谱系（2006年）表明，卡尔曼综合症和常态性IHH是同一疾病谱的一部分。

Riley等在一名16岁女性中，唇唇left裂，伴有失眠，月经不规则和两颗牙齿发育不全（2007）确定了FGFR1基因的一个无意义的突变（136350.0018）。她的父亲也携带这种突变，唇唇pa裂，嗅觉正常，肥沃。在未受影响的母亲或兄弟中未发现该突变；据报道，已故的父亲大姨妈嘴唇也裂。

Raivio等（2009年）对134例正常IHH患者的FGFR1基因进行了测序，并在9例（7％）中鉴定出杂合的功能丧失突变。在9例突变阳性患者中筛选了另外5个HH相关基因，发现5例患者出现了其他突变，包括GNRHR（138850），PROKR2（607123）和FGF8（600483）基因中的突变。

Villanueva等（2015）研究了7个具有FGFR1基因突变的先证者（例如，参见136350.0026）表现出HH以及手脚畸形（SHFM）。在筛选了4到6个已知HH相关基因突变的6个家族中，先证者对于FGFR1突变是杂合的，并且SHFM限于一只脚或两只脚。受影响个体表现出的其他特征包括牙齿异常和唇裂和/或pa裂。在其中两个家庭中，未受影响的女性携带者表现出了不完全的et悔；在三个家庭中，未报告父母的突变状态。在一个近亲的土耳其家庭中，先证者在13个已知的HH相关基因中进行了突变筛选，该先证者是FGFR1错义突变的纯合子，且SHFM涉及双手和双脚，并且在MRI上无隔隔和透明质前体call。他未受影响的父母和厌恶的姐妹因突变而杂合。此外，据报道有3名同胞严重骨骼异常的同胞死于新生儿。

携带者功能性下丘脑闭经的可能关联

Caronia等（2011年）研究了55名下丘脑功能性闭经的妇女，这些妇女均自发完成青春期，并有继发性闭经史达6个月或更长时间，促性腺激素水平低或正常，血清雌二醇水平低。所有人都有一种或多种诱发因素，包括过度运动，体重减轻超过15％和/或亚临床饮食失调，并且所有神经影像检查结果均正常。作者在55名受影响的妇女中筛选了7个与HH相关的基因，并鉴定了来自6个家庭的7名患者，这些患者带有杂合突变，包括KAL1中的1个，FGFR1中的2个，PROKR2中的2个和GNRHR基因中的1个。由于这些突变的妇女在停止激素替代治疗后恢复了正常的月经，所以Caronia等人（2011年） 结论是，下丘脑闭经的遗传成分使患者易患GnRH缺乏症，但不足以引起该病。

关联待确认

Salian-Mehta等 从104名先证者中发现KS或HH（2014年）确定了4例患者，其中2例为KS，2例为HH，他们在14个已知的KS或HH相关基因中突变阴性，但在AXL基因中具有杂合突变（109135），包括3个错义突变和1个剪接位点突变。3个家庭中没有种族隔离的报告。在第一种情况下，该突变也存在于先证者未受影响的父亲中。在公共变体数据库中找到了3个错义变体。体外功能分析显示，与野生型AXL相比，没有突变产物或剪接突变的剪接效率有差异，并且错义突变也没有改变Gas6（600441）配体结合。然而，在表达2个错义突变（S202C或Q361P）的GT1-7和GnRH神经元细胞中，观察到缺陷的配体依赖性受体加工和异常的神经元迁移，并且Q361P突变体也显示缺陷的配体依赖性趋化性。作者认为，先证者的表型可能是由其他基因的伴随突变引起的。

▼ 基因型/表型的相关性
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Seminara等人在两个分别患有25岁和18岁的原发性闭经且没有乳房发育的姐妹中（2000年）确定了GNRHR基因突变的复合杂合性：一个等位基因上的Q106R（138850.0001），另一个等位基因上的R262Q（138850.0002）。显然未受影响的父母对于突变是杂合的。姐姐接受搏动性GnRH 3次，接受外源促性腺激素治疗两次，但反复流产。鉴定出胚胎/滋养细胞毒性因子。妹妹接受了外源性促性腺激素的治疗​​，生了3个孩子，其中1个单胎和1个双胞胎怀孕。Pitteloud等（2007）重新审查了由Seminara等（2000）并确定了FGFR1基因中另一个错义突变的杂合性（136350.0016）在两个有青春期延迟病史的姐妹和父亲中。对该妹妹的孩子进行的突变分析显示，她未受影响的女儿已进入正常的青春期，其FGFR1突变是杂合的，但GNRHR基因没有突变。她的青春期前10岁双胞胎儿子出生时没有隐睾症或微毛症，每个人对于GNRHR突变中的1个都是杂合的，但FGFR1基因没有任何突变。在另一个先证者患有严重的Kallmann综合征的家庭中，他的父亲有青春期延迟和先天性失眠的病史，他的母亲患有多发性畸形和Duane眼球回缩综合征，他的妹妹有中线缺陷，鼻子和双弓高pa，他的兄弟皮诺特（Pitteloud）等人独生子（2007年）在先证者，父亲和妹妹中发现FGFR1基因（L342S; 136350.0017）的错义突变的杂合性。在先证者，他的母亲和他的兄弟中发现了杂合度，该突变是NELF基因（608137.0002）中一个8 bp缺失的附加突变。经正式测试，先证者的母亲和两个同胞具有正常的青春期和正常的嗅觉。Pitteloud等（2007年）得出结论，在性腺功能低下性腺功能减退症的家庭中，两个不同基因的突变可协同产生更严重的表型，并且这种双基因模型可能解释了GnRH缺乏症中的某些表型异质性。

Salenave等（2008年）研究了39名男性中反映性腺-睾丸轴功能的内分泌特征。21个具有KAL1（300836）突变，而FGFR1具有18个突变，但PROK2（607002）或PROKR2（607123）基因没有其他突变。患有完全性先天性性腺功能减退性腺功能减退症的KAL1突变患者未出现青春期。3名无亲戚的KS的父亲也带有各自的FGFR1突变，青春期正常，性腺功能正常，睾丸激素和促性腺激素水平正常。与具有FGFR1突变的受试者相比，具有KAL1突变的HH受试者的隐睾症更为常见，睾丸体积更小。平均基础血浆FSH（请参阅136530）水平，血清抑制素B（参见147290）水平，基础LH（参见152780）血浆水平和GnRH刺激的LH血浆水平在具有KAL1突变的受试者中显着降低。在13名KAL1突变的完整HH受试者和7名FGFR1突变的受试者中研究了LH搏动。LH分泌在所有受试者中均无搏动，但具有KAL1突变者平均LH水平较低。Salenave等（2008年）得出结论，具有KS和已记录的KAL1突变的男性比具有FGFR1突变的男性具有更严重的生殖表型，而FGFR1突变与广泛的表型相关，从完全HH到正常。

Sykiotis等（2010年）在397例表型良好的HH患者中分析了8个已知的HH相关基因，包括KAL1，FGFR1，PROKR2，PROK2，FGF8，GNRHR，KISS1R和NELF，其中44名女性和155名男性患有厌氧/低血尿症，52名女性和146名男子正常。与179名接受测试的对照组相比，HH患者更可能携带稀有的蛋白改变变体（22％vs 10％； p = 0.001）。在68位（17％）患者中鉴定出一个单一变异等位基因，并且发现寡核苷酸的频率与该人群的纯合或复合杂合性相同：10个患者（2.5％）在单个基因的两个等位基因中均具有罕见变异， 10个（2.5％）在2个或更多不同基因的等位基因中有变异。在22％的具有可检测到的稀有蛋白质改变变体的患者中，发生寡聚的可能性为11.3％；即使存在有害的等位基因，在对照中也未检测到寡聚性（p小于0.05）。在10个寡聚谱系中，其中3个是新的，以前曾报道过7个（Pitteloud等，2007；Falardeau等，2008；Cole等，2008；Raivio等，2009；Chan等人，2009年），一个人拥有的受影响的基因和等位基因越多，他或她越有可能患有HH，而不是较轻或部分的表型，例如青春期延迟，厌食症或孤立的唇裂/颚裂。Sykiotis等（2010年）得出结论，认为GnRH缺乏症应被认为是一种寡聚性疾病，并指出在大多数（78％）患者中未发现罕见的改变蛋白质的变体这一事实表明，测序的8个基因仅占一小部分疾病的遗传病因学

为了评估促性腺功能低下性腺功能减退症的寡生性，Miraoui等人（2013年）分析了欧洲血统的350个HH先证者在17个HH相关基因中的突变。在124个先证者中鉴定出突变（35％），而在突变阳性先证者中有24个（19％）携带了至少两个来自不同基因的突变等位基因。Miraoui等（2013年）指出，在24个寡聚性病例中，有23个涉及至少1个与成纤维细胞生长因子（FGF）网络相关的基因（请参见601513）。

Dode等（2006年）指出，KAL1（300836）和FGFR1基因的功能丧失突变约占所有Kallmann综合征病例的20％，而PROKR2和PROK2基因的突变又占10％。

Gurbuz等（2012年）回顾了土耳其在7年内在常性性腺功能减退性腺功能减退症的多重家庭中检测到的所有致病突变。在研究的22个家庭中，有17个（77.2％）的病种与疾病分离，包括GNRHR基因的7个家庭（31.8％）的突变，TACR3的6个家庭（27.2％），KISSR的2个家庭（9％）， TAC3在1（4.5％）中，而KISS1在1（4.5％）中。在所有17个家庭中，遗传都是常染色体隐性遗传。

▼ 历史
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Dornan等人在一个患有Kallmann综合征的家庭中大概是常染色体隐性遗传的（1980年）排除了与HLA的紧密联系。