碳水化合物磺基转移酶3; CHST3

软骨素 6-磺基转移酶；C6ST
C6ST1

HGNC 批准的基因符号：CHST3

细胞遗传学位置：10q22.1 基因组坐标（GRCh38）：10:71,964,394-72,013,561（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

硫酸软骨素蛋白聚糖由核心蛋白和至少 1 条共价连接的糖胺聚糖（GAG）链组成，分布在大多数细胞的表面和几乎每个组织的细胞外基质上。参见 118661。硫酸软骨素具有线性聚合物结构，具有重复的硫酸化二糖单元，其中含有葡萄糖醛酸（GlcA）和 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）。哺乳动物组织中发现的主要硫酸软骨素在 GalNAc 残基的 4 或 6 位具有硫酸基团。软骨素 6-磺基转移酶（C6ST）催化硫酸盐从 PAPS（3-引发-磷酸腺苷 5-引发-磷酸硫酸盐）转移到 GalNAc 残基的第 6 位。Tsutsumi 等人通过用鸡 C6ST cDNA 筛选胎盘文库（1998）分离出编码人 C6ST 的 cDNA。预测的 479 个氨基酸蛋白与鸡 C6ST 和人硫酸角质素 gal-6-磺基转移酶（CHST1; 603797）分别具有 74% 和 36% 的同一性。重组人酶显示出 C6ST 活性，并对 GlcA-GalNAc 序列具有显着的特异性。此外，C6ST还催化硫酸角质素的硫酸化。他们指出，C6ST 缺陷与可遗传的脊柱骨骺发育不良有关（271630）。

孤立地，福田等人（1998）克隆了人类 C6ST cDNA。通过 Northern blot 分析，他们发现 7.8 kb C6ST mRNA 无处不在。在骨骼肌和心脏中也观察到较小的转录本。

▼ 基因结构

Tsutsumi 等人（1998）报道C6ST基因包含3个外显子，跨度超过20 kb。

▼ Mapping

Gross（2014）根据 CHST3 序列（GenBank AB012192）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CHST3 基因对应到染色体 10q22.1。

▼ 分子遗传学

Iida 等人（2002）表征了 CHST1 基因（603797）和 CHST3 基因中的单核苷酸多态性和插入缺失多态性。

在患有脊椎骨骺发育不良和先天性关节脱位的大型近交阿曼家族的受影响成员中（SEDCJD；143095），Thiele 等人（2004）鉴定了 CHST3 基因中的纯合 arg304-to-gln 突变（R304Q; 603799.0001）。

Hermanns 等人在 6 名无关的出生时患有关节脱位的患者中，其中一些人被诊断为隐性拉森综合征，另一些人被诊断为肱骨脊髓发育不全（2008）鉴定了CHST3基因中9个不同突变的纯合性或复合杂合性（参见例如603799.0002-603799.0006）。Hermanns 等人注意到这些条件的表型谱相对较窄（2008）提出，先前被指定为阿曼型脊椎骨骺发育不良和肱骨脊柱发育不全的疾病，以及一些被诊断为隐性拉森综合征的患者，可能代表了同一病症的不同年龄相关描述。

van Roij 等人的 2 名土耳其同胞患有脊椎骨骺发育不良和先天性关节脱位，由近亲父母出生（2008）鉴定了 CHST3 基因中错义突变的纯合性（603799.0007）。

Tuysuz 等人发现，2 名同胞及其受影响的叔叔来自土耳其近亲血统，患有脊椎骨骺发育不良和桡骨头半脱位（2009）鉴定了 CHST3 基因错义突变的纯合性（T141M; 603799.0009）。

昂格尔等人（2010）在来自 17 个家庭的 18 名患有脊柱骨骺发育不良和先天性关节脱位的患者中鉴定出 CHST3 纯合或复合杂合突变。患者有各种诊断，包括 15 名被诊断为拉森综合征（参见，例如 603799.0011 和 603799.0012），2 名患有软骨发育不良伴多发脱位（参见，例如，603799.0002），1 名患有肱骨发育不全（参见 603799.0010），1 名患有 Desbuquois综合征（见 251450），以及 1 例脊柱骨骺发育不良。

在 2 名患有软骨发育不良的索马里同父异母兄弟姐妹中，Tanteles 等人（2013）鉴定了 CHST3 基因错义突变的纯合性（603799.0013）。

▼ 等位基因变体（13 个选定示例）：

.0001 伴有先天性关节脱位的脊柱骨骺发育不良
CHST3、ARG304GLN
在患有先天性关节脱位的脊柱骨骺发育不良（SEDCJD；143095）的大型近交系受影响成员中，首先由 Rajab 等人描述（2004）并指定为“阿曼类型”，Thiele 等人（2004）鉴定了 CHST3 基因外显子 3 中的纯合 911G-A 转换，导致 arg304 到 gln（R304Q）取代。该突变发生在高度保守的 3-prime-磷酸腺苷 5-prime-磷酸硫酸盐（PAPS）结合位点。

.0002 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3、LEU259PRO
Hermanns 等人在一名患有脊椎骨骺发育不良和先天性关节脱位（SEDCJD；143095）的 10.5 岁土耳其裔德国女孩中，她的父母是近亲结婚的（2008）鉴定了 CHST3 基因外显子 3 中 776T-C 转变的纯合性，导致高度保守残基处的 leu259 到 pro（L259P）取代。父母均为突变杂合子，患者有一个未受影响的兄弟。对培养的皮肤成纤维细胞的功能分析表明，L259P 突变严重损害或消除了 CHST3 功能。昂格尔等人（2010）重新研究了该患者并指出，尽管她最初被诊断为患有拉森综合征（见 245600），但现在有明确的证据表明 SED 伴有严重的脊柱退行性变。

Unger 等人最初报道了一名患有 SED 和先天性关节脱位的黎巴嫩男孩，该男孩最初由 Megarbane 和 Ghanem（2004 年）报道，并被诊断为“伴有多处脱位的软骨发育不良”（2010）鉴定了 CHST3 基因中 L259P 突变的纯合性。

.0003 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3、ARG222TRP
Hermanns 等人发现，一名 17 岁的瑞士患者患有先天性关节脱位的脊椎骨骺发育不良（SEDCJD；143095），其父母来自同一个小村庄（2008）鉴定了 CHST3 基因外显子 3 中 664C-T 转变的纯合性，导致高度保守残基处的 arg222 至 trp（R222W）取代。父母均为突变杂合子，患者有一个未受影响的兄弟。对培养的皮肤成纤维细胞的功能分析表明，R222W 突变严重损害或消除了 CHST3 功能。昂格尔等人（2010）重新研究了该患者并指出，虽然最初诊断为拉森综合征（参见 245600），但现在有明确的证据表明 SED 伴有严重的脊柱退行性变。

.0004 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3，LEU307PRO
一名患有脊柱骨骺发育不良和先天性关节脱位的撒丁岛男孩（SEDCJD；143095），Hermanns 等人（2008）鉴定了 CHST3 基因外显子 3 中 920T-C 转变的纯合性，导致高度保守残基处的 leu307 到 pro（L307P）取代。父母的突变是杂合的。尽管该患者之前被诊断为隐性拉森综合征（245600），但作者指出，他的外表与 Hall（1997）最初报告的肱骨脊髓发育不全患者的外观“相同”（见 603799.0010）。

昂格尔等人（2010）研究了 L307P 纯合子撒丁岛男孩的培养成纤维细胞，与对照组相比，观察到几乎没有 C6ST 活性。

.0005 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3，1-BP DEL，1086G
一名 31 岁的西班牙男性患有先天性关节脱位的脊椎骨骺发育不良（SEDCJD; 143095），最初由 Cortina 等人报道为 2 岁时患有肱骨脊髓发育不全（HSD）（1979），赫尔曼斯等人（2008）鉴定了 CHST3 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 3 中的 1-bp 缺失（1086delG），导致移码和蛋白质提前终止；以及外显子 3 中的 603C-A 颠换，导致高度保守残基处的 tyr201-to-ter（Y201X; 603799.0006）替换。父母均具有其中一种突变的杂合子；一位姐妹没有受到影响。Hermanns 等人在另一位最初被诊断患有 HSD 的西班牙患者中（2008）鉴定了 CHST3 基因突变的复合杂合性：外显子 3 中的 1086delG 和 1114G-A 转换，导致高度保守的残基处由 glu372 替换为 lys（E372K；603799.0008）。在超过 250 条对照染色体中未发现 E372K 突变。

.0006 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3、TYR201TER
用于讨论 CHST3 基因中的 tyr201-to-ter（Y201X）突变，该突变在患有先天性关节脱位的脊柱骨骺发育不良（SEDCJD;143095）患者中以复合杂合状态发现赫尔曼斯等人（2008），参见 603799.0005。

.0007 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3、LEU286PRO
2 名患有脊柱骨骺发育不良和先天性关节脱位的土耳其同胞（SEDCJD; 143095），由二表亲父母所生，van Roij 等人（2008）鉴定了 CHST3 基因中 857T-C 转变的纯合性，预计会在 PAPS 结合位点附近的高度保守残基处产生 leu286 到 pro（L286P）的取代。对患者成纤维细胞的功能研究表明，与野生型相比，C6ST1 活性显着降低。

.0008 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3、GLU372LYS
用于讨论 CHST3 基因中的 glu372-to-lys（E372K）突变，该突变在患有先天性关节脱位的脊柱骨骺发育不良（SEDCJD;143095）患者中以复合杂合状态发现赫尔曼斯等人（2008），参见 603799.0005。

.0009 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3、THR141MET
在 2 名受影响的同胞及其受影响的叔父中，其患有近亲土耳其血统，患有脊柱骨骺发育不良和先天性关节脱位（SEDCJD；143095），Tuysuz 等人（2009）鉴定了 CHST3 基因外显子 3 中 422C-T 转换的纯合性，导致保守残基处发生 thr141 至met（T141M）取代。Western blot分析显示突变体和野生型蛋白的表达水平相当，但突变体的磺基转移酶活性降低至野生型的30%以下。

.0010 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3、PHE159ILE
一名 15 岁患者患有脊柱骨骺发育不良和先天性关节脱位（SEDCJD; 143095），最初由 Hall（1997）报道，诊断为肱骨脊髓发育不全，Unger 等人（2010）鉴定了 CHST3 基因中 475T-A 颠换的纯合性，导致 phe159 到 ile（F159I）的取代。在超过 250 条对照染色体中未发现该突变。Unger 等人对患者进行了后续评估（2010）显示发育不良的二尖瓣狭窄和中度功能不全，以及主动脉瓣轻度增厚。

.0011 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3、LEU161PHE
在一名患有脊柱骨骺发育不良和先天性关节脱位的患者（SEDCJD; 143095）中，该患者被转诊评估推定的拉森综合征（参见 245600），Unger 等人（2010）鉴定了 CHST3 基因中 481C-T 转变的纯合性，导致 leu161 到 phe（L161F）取代。在超过 250 条对照染色体中未发现该突变。

.0012 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3、GLN330TER
患有脊柱骨骺发育不良和先天性关节脱位的患者（SEDCJD；143095），最初被诊断为拉森综合征（见 150250），但 FLNB 基因突变呈阴性（6033） 81），昂格尔等人（2010）鉴定了 CHST3 基因中 988C-T 转变的纯合性，导致 gln330 到 ter（Q330X）的取代。

.0013 脊柱骨骺发育不良伴先天性关节脱位
CHST3，GLY355ARG
在一名患有软骨发育不良的 14 岁索马里女孩和她 3 岁的同父异母兄弟中（SEDCJD；143095），Tanteles 等人（2013）鉴定了 CHST3 基因外显子 3 中 c.1063G-A 转换的纯合性，导致高度保守残基处的 gly355 至 arg（G355R）取代。男孩出生时就有膝盖脱臼和马蹄足，而女孩在 5 岁时就出现身材矮小和膝外翻的症状。他们未受影响的父母是该突变的杂合子。兄弟姐妹有不同的父亲，但都来自同一个村庄。