Menkes 综合征

ATP7A基因编码跨膜转运铜的P型ATP酶（Vulpe等人，1993，综述）。

细胞遗传学位置：Xq21.1
基因座标（GRCh38）：X：77,910,692-78,050,394

▼ 克隆和表达
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ATP7A基因被3个孤立的组克隆为引起Menkes病（MNK; 309400）的突变位点的候选位点（Vulpe等，1993 ; Chelly等，1993 ; Mercer等，1993）。通过对预测序列的数据库搜索，Vulpe等人（1993）发现与P型ATP酶具有很强的同源性，P型ATP酶是一个完整的膜蛋白家族，使用天冬氨酰磷酸酯中间体将阳离子跨膜转移。发现具有1,500个残基的蛋白质具有铜结合蛋白质的特征。它具有6个N端铜结合位点和一个具有几个功能域的催化转导核心。Northern印迹分析表明，该基因的mRNA存在于多种细胞类型和组织中，但肝脏表达减少或缺失，而在其确切的性质未知之前，该基因的mRNA就被称为“ MNK”。该发现与临床观察结果一致，即肝脏在Menkes疾病中基本未受影响，并且无法积聚过量的铜。

Levinson等（1994）和Mercer等（1994）分离了Menkes疾病基因的老鼠同系物。小鼠蛋白质与人蛋白质显示89％的同一性，并且两种蛋白质均包含8个跨膜结构域。

▼ 基因结构
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Tumer等（1995）确定ATP7A基因横跨大约150 kb基因组DNA并且包含23个外显子。ATG起始密码子在第二个外显子中。ATP7A和ATP7B（606882）基因显示出惊人的外显子结构，从第五个金属结合域开始几乎具有相同的结构，这表明除了ATPase之外，还存在一个共同的祖先，该共同祖先编码1个（可能还有2个）金属结合域'核心。'

Dierick等（1995）显示ATP7A基因包含23个外显子分布在大约140 kb基因组DNA上。作者表明，外显子10被选择性剪接。他们发现ATP7A和ATP7B基因的结构在三分之二的三分之二区域相似，这与它们共同的进化祖先是一致的。

▼ 基因功能
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Kuo等（1997）通过RNA原位杂交确定了Atp7a和Atp7b基因在小鼠胚胎发育过程中的基因表达模式。Atp7a表达在整个发育过程中普遍存在，而Atp7b表达则更加明确。Kuo等（1997年）建议Atp7a主要在维持细胞铜水平的稳态中起作用，而Atp7b可能特别参与不同组织中不同铜蛋白的生物合成。

在培养的细胞中进行的研究将MNK蛋白定位于高尔基体的最后一个部分，即反高尔基体网络（TGN）。在此位置，预计MNK在铜依赖的酶通过分泌途径迁移时会向铜依赖的酶提供铜。但是，在细胞外铜含量升高的条件下，MNK蛋白会快速重新定位到质膜，在此功能中铜会从细胞中流出。通过体外诱变人ATP7A cDNA和免疫荧光检测培养细胞中表达的MNK蛋白突变形式，Petris等（1998）证明了双亮氨酸L1487L1488对于TGN中MNK的定位是必不可少的，但对于铜外排则不是。他们认为，该双亮氨酸基序是推定的内吞性靶向基序，是将MNK从质膜恢复到TGN所必需的。钱等（1998年）和弗朗西斯等人（1998）证明MNK蛋白的第三个跨膜区域起TGN靶向信号的作用。Petris等（1998年）建议MNK定位到TGN可能是一个两步过程，涉及TGN被跨膜区域保留，并通过L1487L1488母体从质膜循环到该隔室。

Petris等（606 ）研究了酪氨酸酶活性是否需要ATP7A蛋白（606933），一种涉及黑色素生成的铜依赖性酶，在分泌途径中合成。在永生化的Menkes成纤维细胞系中表达的重组酪氨酸酶是无活性的，而在已知表达ATP7A的正常成纤维细胞中，酪氨酸酶的活性却很高。在Menkes成纤维细胞中，质粒构建物中ATP7A和酪氨酸酶的共表达导致酪氨酸酶的激活和黑色素生成。ATP7A依赖性酪氨酸酶的活化受到细胞培养基中铜的螯合作用以及ATP7A天冬氨酸残基1044处恒定磷酸化位点突变后的破坏。作者提出，ATP7A将铜转运到哺乳动物细胞的分泌途径中以激活铜依赖性酶。

Cobbold等（2002年）表明，培养细胞系中的内源性ATP7A定位于高尔基体远端，并响应于外源性铜离子而转移至质膜。该转运事件未被显性阴性突变蛋白激酶D（PRKCM; 605435）的表达所阻断，该酶与调节从TGN到质膜的组成性转移有关，而CD4的组成性转移受到抑制（186940）。相反，蛋白激酶A抑制剂可阻断铜刺激的ATP7A传递至质膜。组成型活性Rho GTPases的表达，例如CDC42（116952），RAC1（602048）和RhoA（ARHA; 165390）揭示了CDC42在ATP7A向细胞表面转运中的需求。此外，WASP（300392）的过表达抑制了ATP7A的顺行转运，进一步支持了CDC42 GTPase的调控。

Cobbold等（2003年）表明，ATP7A被一种新的途径内在化，该途径孤立于网格蛋白（见118960）介导的内吞作用。dynamin-1（DNM1; 602377），dynamin-2（DNM2; 602378）和EPS15（600051）蛋白的显性负突变体的表达，这些蛋白阻断运铁蛋白受体的网格蛋白依赖性内吞作用，不会抑制内源性ATP7A或ATP7A报告分子（CD8-MCF1）。同样，小窝的抑制剂（请参见601047）介导的摄取不影响ATP7A的内在化，并阻止了小窝标记BODIPY-神经节苷脂GM1的摄取。相反，RAC1 GTPase的组成型活性突变体的表达抑制了ATP7A和转铁蛋白受体跨膜蛋白的质膜内在化。Cobbold等（2003年）得出的结论是，他们的发现定义了ATP7A内在化和递送至内体所需的新途径。

Schlief等（2006年）指出，ATP7A是海马神经元内NMDA受体（见GRIN1; 138249）依赖性可释放铜池产生所必需的，提示铜在活性依赖性突触活性调节中的作用。为了支持这一假设，他们发现铜螯合加剧了大鼠原代海马神经元中NMDA介导的兴奋性细胞死亡，而铜的添加具有保护性，并在NMDA受体激活后显着降低了细胞质钙水平。铜对海马神经元的保护作用取决于内源性一氧化氮的产生，这表明神经保护，铜代谢和亚硝基化之间存在体内联系。使用“杂种”小鼠建立Menkes疾病模型（请参见动物模型），Schlief等（2006年）表明，ATP7A是这些铜依赖性作用所必需的。从新生有斑点的小鼠中分离出的海马神经元对体外内源性谷氨酸介导的NMDA受体依赖性兴奋性毒性表现出明显的敏感性，并且对这些小鼠的体内轻度缺氧/缺血性损伤导致半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）活化和神经元损伤显着增加。

Setty等（2008年）表明，色素细胞特有的铜酶酪氨酸酶仅在小鼠黑素细胞的反式高尔基体网络内短暂而无效地获取铜。为了催化黑色素的合成，酪氨酸酶随后在称为黑素体的特殊细胞器中重新加载了铜。铜通过ATP7A提供给黑素体，ATP7A的一个群体以BLOC1（溶酶体相关细胞器复合体1的生物发生）依赖性方式定位于黑素体。Setty等（2008年）结论认为，金属转运蛋白的细胞类型特异性定位是维持内膜铜蛋白酶的金属化所必需的，从而提供了精细控制金属酶活性的机制。此外，由于BLOC1亚基在遗传疾病Hermansky-Pudlak综合征的亚型中发生突变（203300），因此这些结果还表明，铜转运蛋白定位中的缺陷会导致色素沉着不足，从而可能导致Hermansky-Pudlak综合征的其他突触缺陷。

▼ 生化特征
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晶体结构

Gourdon等（2011年）提出了一种无铜形式的P型IB类（PIB）ATP酶，嗜肺军团杆菌CopA铜ATP酶的结构，该结构由X射线晶体学在3.2埃分辨率下测定。该结构指示涉及多个保守残基的3阶段铜传输途径。PIB特异的跨膜螺旋扭结在双甘氨酸基序上，显示出两亲性螺旋，在细胞内界面处衬有一个假定的铜进入点。与钙ATP酶的比较表明，ATP酶偶联的铜释放机制是通过细胞外出口位点从膜中的结合位点释放出来的。Gourdon等（2011）建议，它们的结构将为分析人ATP7A和ATP7B中的错义突变提供一个框架（606882）分别与Menkes和Wilson病有关的蛋白质（277900）。

▼ 分子遗传学
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孟克斯病

Kaler等（1994年）确定了Menkes病（300011.0001）的一个家庭的受影响成员中ATP7A基因的突变。

Tumer等（1997）检查了41例无关联的典型Menkes病严重形式患者的基因组DNA。通过SSCP分析和PCR扩增的外显子的直接测序，他们在41例患者中鉴定出不同的突变，包括19个插入/缺失，10个无意义突变，4个错义突变和8个剪接位点改变。预计约90％的突变会导致ATP7A蛋白被截断。在20位患者中，突变位于第7-10号外显子中，其中一半突变影响第8外显子。此外，在内含子8的剪接供体位点的6 bp序列内观察到5个改变，这预计会影响效率外显子8的拼接。Tumer等（1997） 推测外显子8编码的区域可以充当“茎”，将其金属结合域和ATPase核心连接起来。

Poulsen等（2002年）指出，引起Menkes病的突变中约有15％是部分基因缺失。Poulsen等（2002）证明基因内多态性标记物可用于携带者检测以及鉴定受影响的男性。

Moller等（2005年）确定了Menkes病患者ATP7A基因中的21个新的错义突变。突变位于残基val842和ser1404之间的ATP7A保守部分内。基于ATP2A1（108730）结构的分子3维建模显示，突变在空间上的聚集程度比一级序列预期的要高。作者认为某些突变可能会干扰铜的结合。

Moizard等（2011年）在40例Menkes病（38例）或枕角综合征（2例）患者中，有34例（85％）发现了ATP7A基因的致病突变。存在23个点突变，包括9个错义突变，7个剪接位点变体，4个无义突变，3个小插入或缺失以及7个基因内缺失。其中的21个突变是新突变，表明大多数突变都是私人突变。此外，有4个完整的外显子重复，扩大了ATP7A基因的突变谱。较大的重排，即缺失或重复，占突变的32.4％。大多数（66.6％）的点突变导致ATP7A转录剪接受损。

枕角综合症

Kaler等（1994年）在X连锁角质层松弛症（也称为枕角综合征（OHS; 304150））的患者中鉴定出ATP7A基因突变（请参见300011.0002）。

Levinson等（1996年）在枕角综合征患者的MNK基因的5个引物中检测到一个小缺失。正常对照在转录起始位点上游具有3个串联的98 bp重复序列，而患者缺失了1个重复序列。尽管来自患者的细胞系未显示MNK mRNA的降低，但氯霉素乙酰转移酶（CAT）报告基因的活性有所降低，表明重复序列可能在更大的基因组DNA区域内调节MNK基因的表达。Levinson等（1996）推测，他们对患者培养细胞中MNK mRNA水平的研究不能准确反映体内情况。在110名对照个体中未发现缺失。

Yasmeen等（2014年）在3位无关的枕角综合征或Menkes综合征患者中，发现ATP7A基因的3种不同的深度内含子突变。在通过标准检测方法未发现ATP7A突变后，通过分析从患者成纤维细胞中分离的RNA发现了该突变。突变导致分别在外显子10和11、16和17、14和15之间包含假外显子，并预计会导致蛋白被截断或无义介导的mRNA衰变。尽管这些突变仅占501名ATP7A突变患者总数的不到1％，但3名无关个体的发现提示，这可能是OHS / Menkes综合征的重要发病机制。

X线远端脊髓性肌萎缩症3

Takata等人先前报道， 在两个X连锁的远端脊髓性肌萎缩3（SMAX3; 300489）的受影响家庭中（2004）和Kennerson等（2009），Kennerson等（2010年）确定了ATP7A基因中的2个不同的突变：分别为T994I（300011.0015）和P1386S（300011.0016）。体外功能性表达分析表明，这种突变导致铜转运到分泌途径中的铜转运受损，从而不能整合到新生的前蛋白中，这可能是由于构象柔韧性降低所致。Kennerson等（2010年）提示远端肌肉萎缩的晚期发作意味着这些突变产生减弱的作用，需要多年才能引起病理后果。运动神经元可能对铜稳态或铜缺乏的扰动特别敏感，这可能会损害正常的轴突生长和突触形成。

▼ 基因型/表型的相关性
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报道的少数病例中，在Menkes病中使用铜替代疗法的临床结局从差（Kaler等，1995）到良好（Christodoulou等，1998）。Kim等（2003年）的特征是在成功治疗的患者中发现的与MNK突变相关的生化和细胞生物学缺陷（300011.0010）（Kaler等，1996）。突变涉及ATP7A基因第8外显子的缺失，该基因编码MNK蛋白的第六个铜结合位点和第一个跨膜结构域之间的小区域。突变蛋白正确定位在TGN上，能够将铜转运至酪氨酸酶，酪氨酸酶是一种在分泌区隔中合成的铜依赖性酶。但是，在暴露于增加的铜的细胞中，MNK突变蛋白未能转移到质膜。这代表了第一个转移缺陷型Menkes疾病突变，证明其保留了铜的转运功能，从而表明MNK ATPase的转运和转运功能可以分离。从而，

Moller等（2000年）指出在ATP7A基因中已鉴定出150多个点突变。这些突变中的大多数被发现导致典型的Menkes疾病形式，而少数导致轻度的枕角综合征。他们报告了2名Menkes患者和1名OHS患者在内含子6的剪接供体位点发生突变。RT-PCR研究显示，所有3例患者的大多数ATP7A转录本均缺失外显子6，但RT-PCR扩增具有外显子6特异性引物从所有3例患者中鉴定出少量的含外显子6的mRNA产品。直接测序表明，只有OHS患者才能正确剪接含有外显子6的转录本，其水平为对照组的2％至5％。这些发现表明，与经典的Menkes疾病相反，几乎没有可检测量的正确剪接的ATP7A转录物足以允许形成较温和的OHS表型。发现OHS患者在供体剪接位点保守性较低的位置存在突变（300011.0006），而在接合位点更保守的位置（300011.0007）发生突变的Menkes患者中，有1位比较。

Gu等（2001年）在17位与日本无关的Menkes病男性和2位与枕角综合征的日本男性中寻找ATP7A基因的突变。在17位患有Menkes病的男性中，有16位发现了16个突变，包括4个缺失，2个插入，6个无意义突变，2个错义突变和2个剪接位点突变。在2名具有枕角综合征的男性中，有1名内含子6的剪接位点突变导致正常大小和较小大小的转录本。培养的皮肤成纤维细胞中正常大小的转录本数量为正常水平的19％。血清铜和铜蓝蛋白水平正常，而他培养的皮肤成纤维细胞中铜含量增加。该患者首次见于12个月大，出现发育延迟，肌张力低下和角质层松弛。在21个月大时发现膀胱憩室，

▼ 动物模型
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“斑驳”（Mo）小鼠包含几种表型变异，推测是由于单个X连锁基因座引起的。杂合的“粉红色”（pewter）（pew）雄性有孤立的皮毛颜色变化。'斑点'（blo）男性具有结缔组织缺陷；“有毛”（br）和“黄斑”（ml）小鼠患有神经系统疾病；“斑驳”（dp）和“ tor”（to）小鼠具有围产期致死性。有关“斑驳的”小鼠（Menkes综合征的模型）的详细说明，请参见309400。Levinson等（1994）和Mercer等（1994）发现斑驳小鼠的2种变体形式，斑驳和斑点状，是由斑驳基因座的等位基因突变引起的。斑驳的突变体没有Atp7a基因中DNA的缺失或重排导致的Atp7a mRNA，并且斑点小鼠突变体的mRNA表达异常，可能是由于剪接位点突变造成的。

里德和博伊德（Reed and Boyd，1997）在“有生命的有斑”（vbr）和“有斑的”斑驳的小鼠突变体中发现了Atp7a基因的突变。Cecchi等（1997年）确定了小鼠Atp7a突变，可以解释分析的10个突变体中的9个的斑驳表型。作者评论说，在小鼠Atp7a基因中检测到的广谱突变为杂色突变小鼠中观察到的宽表型变异的至少一部分提供了解释。

Grimes等（1997年）表明，“杂种”小鼠在Atp7a基因高度保守的区域缺失了2个氨基酸。他们还提供了组织中正常基因产物的蛋白质印迹数据。在肾脏中，免疫组织化学证实该蛋白存在于近端和远端小管中，在突变小鼠和正常小鼠中分布相同。该分布被认为与蛋白质从尿液中吸收铜有关。

Haddad等（2014年）表征了Menkes病的“斑驳斑驳”（Mo-dp）小鼠模型的携带者雌性中的致病性缺失，报道了一种基因分型测定法，用于鉴定菌落的不同等位基因，并评估了杂合子雌性大脑中铜相关的生化表型。缺失由Atp7a基因的5个引物UTR中的9 kb缺失组成。受影响的突变体在胚胎第（E）17天在子宫内死亡，并显示肋骨弯曲和增厚以及胸，骨盆带和四肢变形。Mo-dp杂合子大脑的蛋白质印迹分析显示Atp7a蛋白的量减少，这与由于1个等位基因上的启动子区域缺失而导致的表达降低有关。在杂合雌性小鼠中，与野生型相比，脑铜水平趋于降低，而神经化学分析显示，与正常人相比，二羟苯基乙酸：二羟苯基乙二醇（DOPAC：DHPG）和多巴胺：去甲肾上腺素（DA：NE）的比率更高（分别为p = 0.002和0.029），这与多巴胺-β-羟化酶（铜）的部分缺乏相一致依赖性酶。与野生型相比，杂合子雌性的体重没有显着差异。

▼ 等位基因变异体（16个示例）：
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.0001孟克斯病，轻度
ATP7A，IVSXDS，AT，+ 3
家庭A，由Kaler等人研究（1994），有4名男性患有Menkes病（309400与典型的Menkes疾病相比，具有更长的寿命和更温和的神经发育缺陷的表型。所有4位受影响的男性仍生活在36、26、16和2岁。3个年龄最大的患者分别在4、8和3岁时发作。所有4个患儿均患有p菌，膀胱憩室和皮肤松弛。3个最年长的人患有枕部外生性骨和慢性腹泻。在A族中，发现受影响的雄性在剪接供体位点具有突变，导致118个核苷酸的缺失，即所谓的外显子X的缺失。+ 3位置的A-to-T转换导致了3个连续的胸腺嘧啶碱基这个剪接供体部位。因为该突变没有改变基因中的限制性位点，所以Kaler等人（J.Med.Chem。）（1992）（1994） 开发了一种基于PCR的检测方法，使用扩增难治性突变系统（ARMS）筛选该家族成员的突变。

.0002 HO骨综合症
ATP7A，IVSAS，2642A-G，-2
Tsukahara等[ 15]在一名15岁的男性中，其临床和影像学异常与20例枕角综合征患者的临床和影像学异常密切相关（304150）（1994），Kaler等人（1994）在ATP7A基因的92个bp外显子的3个末端（位置-2 ）确定了2462A-G过渡，导致外显子跳过并激活了一个隐蔽的剪接受体位点。通过RT-PCR，cDNA测序和核糖核酸酶保护可证明维持了某些正常剪接。

.0003颞骨喇叭综合症
ATP7A，SER637LEU
Ronce等（1997年）观察到一个家庭，在3个世代中，有5个同胞中的6个雄性通过患有枕角综合征的女性携带者相连（304150）。对先证者DNA的研究表明，ATP7A基因的第8外显子出现2055C-T过渡，导致ser637-leu（S637L）取代。这种转变与ATP7A mRNA的正常加工和外显子跳跃都相关，并伴有2个剪接的异常产物：1个仅跳跃了第8个外显子，另一个则跳跃了3个连续的外显子--8、9和10。Ronce等（1997年）指出，该突变位点的第8外显子似乎特别容易受到突变的影响，并提到了Tumer等人在同一个密码子S637X中的无意义突变（1997）。在该患者中观察到OHS表型但未观察到Menkes（309400）表型的事实可以解释为存在正常加工的mRNA和可能产生的功能性ATP7A蛋白。

该患者由Ronce等报道（1997）有人建议，在出生的第一周内患有埃勒斯-丹洛斯综合症，原因是身长，皮囊，皮肤松弛和关节松弛。从4个月大开始观察到左右腹股沟疝，需要反复手术干预。尿细菌反复感染显示15个月大时膀胱憩室。5岁时的皮肤活检显示胶原纤维断裂，并且弹性纤维相对过多。通常在患者的成纤维细胞中显示出较高的放射性铜保留。25岁那年高个子（181.5厘米），肩膀狭窄，有明显的眼眶前突，背侧驼背，脚扁平，手腕和手指关节松动，腹壁薄弱，耳廓松软，皮肤松弛而富有弹性。头发是弯曲的，有许多，虽然中等，霹雳州 所有的牙齿都有灰色的珐琅质，而下门牙有特殊的针刺。骨骼X线检查显示枕骨轻度枕骨，长骨上的肌肉插入区变厚，肘部和radius骨形状不规则，proximal骨近端变形，胫骨远端增大。先证者在27岁时突然去世。尸检显示胃溃疡穿孔和腹膜炎。他的母亲长着脸，大个松果，皮肤松弛，这可以解释为携带者的症状。distortion骨近端的变形和胫骨远端的扩大。先证者在27岁时突然去世。尸检显示穿孔的胃溃疡和腹膜炎。他的母亲长着脸，大个松果，皮肤松弛，这可以解释为携带者的症状。distortion骨近端的变形和胫骨远端的扩大。先证者在27岁时突然去世。尸检显示穿孔的胃溃疡和腹膜炎。他的母亲长着脸，大个松果，皮肤松弛，这可以解释为携带者的症状。

.0004颞骨综合症
ATP7A，8-BP DEL，NT1552
帕克曼（Packman）等人以墨西哥裔男性婴儿的身份出现严重先天性角质疏松症（304150）（1997）在ATP7A基因的第5外显子中发现了一个8 bp的缺失（1552del8），该缺失编码第五个金属结合域。框外缺失导致下游过早终止密码子。出生时，该孩子的皮肤极为松弛，有褶皱和面部皮肤下垂，关节过度伸展，眼底开孔，颅骨和喘鸣。他的头发稀疏粗壮，额叶秃顶。在2个月大时首先发现明显的神经系统异常，此后他表现出进行性神经系统恶化，直到13个月大时死亡。2.5周龄的MRI显示曲折和颅内血管intra曲。当时的皮肤活检显示弹性纤维断裂。血清铜在第1天是正常的，但在4个月大时就很低。

.0005孟克斯病
ATP7A，ARG980TER
Jankov等人报道了一名致命的新生儿Menkes病患者（309400）（1998），霍恩（1999）在ATP7A基因中发现了从C到T的过渡，从而导致了arg980到ter（R980X）的取代。这名儿童表现为新生儿，急性发作时出现严重的腹腔内出血，失血性休克，并在第27天出现多处骨折导致死亡。尸检时诊断出Menkes病，并通过培养的成纤维细胞上的铜积累研究证实了该病。此前尚未报道过这样的Menkes病致命致命并发症的早期发作。据说R980X突变与一名与Menkes病无关的男性中发现的突变相同，该男性在4岁时死亡，而没有严重的结缔组织病（霍恩（1999）。

.0006颞骨综合症
ATP7A，IVS6DS，TA，+ 6
Moller等人在一名24岁男子中，典型的临床表现为枕角综合征（304150）（2000年）在ATP7A基因的内含子6的供体剪接位点发现了一个从T到A的转化。细胞培养研究表明，ATP7A转录本的水平为对照组的2％至5％。该患者的胸部狭窄，关节畸形，右腹股沟疝，膀胱憩室，血管畸形和慢性腹泻。当他18岁时，发现枕骨角约为5厘米。患者的皮肤干燥，松弛，色素沉着，头发也很粗糙。并发症包括通过手术治疗的腹腔动脉瘤，肝动脉和脾动脉。该患者表现出精神运动迟缓，具有精神病特征（躁狂抑郁行为）。他在3岁时就可以行走而无需任何支持，而在3.5岁时就开始说话。血清铜和铜蓝蛋白水平显着低于正常水平。铜掺入研究显示异常积累和滞留，证实该患者患有Menkes病变种。患有相似的结缔组织异常和毛发粗大但发育迟缓的兄弟，已在8岁时死亡（Mentzel等，1999）。

.0007孟克斯病
ATP7A，IVS6DS，GA，+ 1
Moller等（2000）中描述的剪接位点突变涉及内含子与经典门克斯病的患者的基因ATP7A 6 +1位（309400）。该患者在新生儿期间表现出低血糖症和反复的体温过低现象。在8周大的时候，他因进食困难并伴有抗药性癫痫发作而住院。在10周大的时候，他的头发开始脱落，并被异常质地的头发所取代，引起了人们对Menkes病的怀疑。血清铜和铜蓝蛋白水平很低。在接下来的几个月中，他在枕骨区域的Lambdoid缝线中发展了硬膜下血肿，高弓形pa和蠕虫状骨头。膀胱憩室的诊断年龄为1.5岁。组氨酸铜疗法从他8个月大时开始，一直持续到21岁去世。

.0008颞骨综合症
ATP7A，1-BP DEL，4497G
Dagenais等人在一个患有枕角综合征的家庭的受害成员中（304150）（2001）在ATP7A基因的外显子23鉴定了1个bp删除（4497delG），导致在密码子1451的移码和蛋白质的过早终止。尽管存在大量的突变体转录本，但截短的蛋白水平却大大降低了，而缺少关键的双亮氨酸基序L1487L1488。该双亮氨酸基序用作反式高尔基体网络与质膜之间ATP7A循环的内吞信号。ATP7A在反式高尔基网络中的稳态定位对于赖氨酰氧化酶的适当活性是必要的（153455），这是一种主要的铜酶，其活性缺乏OHS，对于维持结缔组织的完整性至关重要。Dagenais等人报道了该家庭的先证者（2001年）在没有帮助的情况下坐在7个月大的地方，能够在7.5个月大的地方爬行。检查时，他表现出多发性膀胱憩室，肾结石，膀胱输尿管反流，双侧腹股沟疝修补术，神经源性膀胱，内翻外翻和皮下瘘管。他还具有轻度超弹性的皮肤，尤其是腹部，因此需要接受特殊教育。骨骼检查显示双侧枕骨角，轻度下胸和腰椎板状，明显的眼底凹陷，宽肩颈，锁骨手把/锤形轮廓，肱骨和股骨干骨波状轮廓，双侧髋关节外翻和最小的右凸脊柱侧弯。他有一个患病的兄弟，一个叔叔和一个堂兄，表亲的身材轻重不一。

.0009孟克斯病
ATP7A，GLY1019ASP
在转染的培养细胞中，Kim等（2002）的特征是gly1019-to-asp（G1019D）突变位于MNK蛋白的大细胞质环中，引起Menkes病（309400）。在限制铜的条件下，G1019D突变蛋白保留在内质网中。通过依赖于MNK蛋白N端区域的铜结合位点的过程向细胞中添加铜，可以纠正这种定位错误。降低的生长温度和化学伴侣甘油纠正了G1019D突变体的错误定位，这表明该突变体干扰了分泌途径中的蛋白质折叠。这些发现将G1019D鉴定为与Menkes病有关的第一个条件突变，并证明了通过补充铜来纠正错位蛋白。

.0010孟克斯病，与铜替代有关
ATP7A，EX8 DEL
Kaler等（1996）描述了成功的早期铜疗法在Menkes疾病（309400）与突变体转录物包含小的框架内删除有关。这种剪接位点突变导致外显子8缺失，该外显子8编码MNK蛋白的第六个铜结合位点和第一个跨膜结构域之间的一个小区域。Kim等（2003）证明了突变蛋白在铜诱导的转移中是有缺陷的，但是保留了铜转移突变功能。从在丝氨酸624和谷氨酰胺649之间延伸的突变蛋白中缺失了外显子8的序列，该突变蛋白在患者的框内转录物中被缺失并被624 ile-arg取代。

.0011孟克斯病
ATP7A，8-BP DEL，NT408
Gerard-Blanluet等人在一名患有典型的Menkes病的儿童（309400）和一个早期枕骨角的异常发现中（2004年）在ATP7A基因中鉴定出一个8 bp的缺失（408delCAATCAGA），导致从136位氨基酸开始移码，添加了21个异常氨基酸，并丢失了C端序列的1,363个氨基酸。他们提出了有关枕角稀有特征发生的假设。

.0012孟克斯病
ATP7A，EX3-4 DEL
Tumer等（2003年）报道了2例Menkes病患者（309400例），其症状出乎意料地温和，且生存期长。在本报告发布之时，先证者为27，其受影响的表亲为24岁。该先证者在6个月大时显示发育迟缓，在2岁时开始发作。在4岁时，他发展了头部控制，在9岁时，他的运动和精神状态被认为与3个月大的孩子一样。17岁那年，他没有讲话，低渗，并且有棕色的粗发。具有相同程度较轻症状的先证者和他的堂兄都具有包含外显子3和4的ATP7A基因缺失。

Paulsen等（2006）研究了ATP7A中大移码缺失的功能效应，包括在患有意想不到的轻度症状和长生存期的Menkes病患者中鉴定出的外显子3和外显子4（Tumer et al。，2003）。突变的转录本在46个密码子之后包含一个过早的终止密码子。尽管通常通过无义介导的mRNA降解（NMD）降解此类转录本，但通过实时PCR定量可以确定这种情况下的转录本可免受降解。体外翻译，重组表达和免疫细胞化学分析的结合提供了证据，表明由于蛋白质翻译的重新启动，突变体转录本可以避免降解。研究结果表明重新初始化发生在2个下游内部密码子。假定的N末端截短蛋白仅包含铜结合位点5（CBS5）和CBS6。内源和重组ATP7突变蛋白的主要部分的细胞定位和铜依赖性转移与野生型ATP7A蛋白相似。此外，突变体cDNA能够挽救缺少同源基因CCC2的酵母菌株。综上所述，Paulsen等（2006）提出，NMD抗性突变体转录物的重新启动导致N末端截短的和至少部分功能的Menkes蛋白的合成，其缺少CBS1至CBS4。因此，假定为空的突变不是。

.0013颞骨综合症
ATP7A，ASN1304SER
在有枕角综合征的两个兄弟中（304150）和他们的承运人母亲Tang等人（2006年）确定了ATP7A基因第20外显子的4056位核苷酸的A到G过渡，导致在1304密码子（N1304S）上从天冬酰胺到丝氨酸的置换。在50条正常对照染色体中未发现此突变。唐等（2006年）显示了在酵母互补分析中N1304S突变等位基因残留的33％铜转运的证据。

.0014孟克斯病
ATP7A，ARG201TER
Kaler等人在一个患有Menkes病（309400）并且对早期铜治疗反应异常好的男孩中（2009年）在ATP7A基因的第3外显子中发现746C-T过渡，导致arg201-to-ter（R201X）取代。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示少量的全长178-kD蛋白。酵母中的体外研究表明，突变蛋白保留了功能性铜转运活性。总体而言，研究结果表明通读了终止密码子。与其他具有此类通读机制的酵母基因的比较表明，独特的5-引物序列在无意义的抑制中起作用，并且mRNA结构可能调节真核生物释放因子与抑制性tRNA之间的竞争。该发现与该患者在11.5岁时神经学上正常的对治疗的巨大临床反应一致。

.0015远侧脊髓肌萎缩症，X连锁3
ATP7A，THR994ILE
Kennerson等人在来自一个巴西大家庭的10位受影响的男性中，这些男性具有X连锁的远端脊髓性肌萎缩3（SMAX3; 300489）（2010年）确定了ATP7A基因第15外显子的半合2981C-T过渡，导致该蛋白C端高度保守的残基中thr994-to-ile（T994I）取代，该残基没有破坏关键的功能域。在800个种族匹配的对照中未发现该突变。高田等人以前曾报道过该家族（2004年）。免疫细胞化学研究表明，与对照相比，T994I突变蛋白损害了细胞内转移，其中一些突变蛋白在暴露于铜后仍保留在高尔基体中。研究结果表明，这种突变导致铜转运进入分泌途径的铜转运受损，这可能是由于构象柔韧性降低所致。Kennerson等（2010）提出远端肌肉萎缩的晚期发作意味着T994I突变产生的衰减作用需要几年才能引起病理后果。运动神经元可能对铜稳态或铜缺乏的扰动特别敏感，这可能会损害正常的轴突生长和突触形成。

.0016远侧脊髓肌萎缩症，X连锁3
ATP7A，PRO1386SER
Kennerson等人先前报道，在9个来自北美大家庭的受影响男性中，它们具有X连锁的远端脊髓性肌萎缩3（SMAX3; 300489）（2009），Kennerson等（2010年）在ATP7A基因的第22外显子中发现了一个半合4156C-T过渡，导致C末端高度保守的残基中pro1386-to-ser（P1386S）取代。在800个种族匹配的对照中未发现该突变。免疫细胞化学分析显示，与对照相比，P1386S突变蛋白显示出受损的细胞内转移，暴露于铜后高尔基体中还保留了一些突变蛋白。带有P1386S突变的培养成纤维细胞的稳态铜水平介于正常对照和典型的Menkes病之间（309400）。在所有温度下，用P1386S等位基因转化的酵母的生长均低于野生型。研究结果表明，这种突变导致铜转运到分泌途径中的铜转运受损，从而并入了新生的前蛋白中，这可能是由于构象柔韧性降低所致。Kennerson等（2010）提出远端肌肉萎缩的晚期发作意味着P1386S突变产生减弱的作用，需要多年才能引起病理后果。运动神经元可能对铜稳态或铜缺乏的扰动特别敏感，这可能会损害正常的轴突生长和突触形成。