核因子红细胞 2，p45 亚基; NFE2

HGNC 批准的基因符号：NFE2

细胞遗传学位置：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:54,292,110-54,301,014（来自 NCBI）

▼ 描述

NFE2 基因编码造血转录因子（Jutzi 等人，2013 年总结）。

▼ 克隆和表达

Ney 等人（1993）通过与鼠基因同源性，克隆了人球蛋白基因座控制区结合蛋白 NFE2 的 45-kD 亚基。免疫沉淀实验证明了 p45 亚基与 18-kD 蛋白质的体内关联（参见 MAFG, 602020 和 MAFK, 600197）。由于 bZIP 蛋白以二聚体形式结合 DNA，Ney 等人（1993）认为天然 NFE2 很可能是 45-和 18-kD 亚基的异二聚体。

陈等人（1993）同样克隆了小鼠 NFE2 的人类同源物。对人体组织样本的广泛调查发现，NFE2 表达不仅限于红细胞生成器官。结肠和睾丸中的表达表明，NFE2 可能参与球蛋白以外基因的调节。

彼得斯等人（1993）证明了小鼠小肠中的 Nfe2 表达以及人结肠癌细胞系（Caco-2）核提取物中 NFE2 的结合活性。Caco-2 细胞具有小肠的特性，包括转移铁的能力。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，NFE2 基因被定位到染色体 12q13（Weremowicz 等，1993；Ney 等，1993）。

通过荧光原位杂交，Chan 等人（1995）证实了定位于 12q13.1-q13.3，并证明具有许多基因结构相似性的同一转录因子家族的 2 个基因 NFE2L1（163260）和 NFE2L2（600492）各自位于其他染色体上。这 3 个基因可能通过染色体复制源自同一个祖先，因为也对应到 3 个染色体区域的其他基因彼此相关。

▼ 分子遗传学

尤兹等人（2013）在 8 名骨髓增殖性疾病患者的 NFE2 基因中发现了 7 种不同的体细胞插入或缺失突变，其中 3 名患有真性红细胞增多症（PV; 263300），5 名患有原发性或继发性骨髓纤维化（254450）。体外研究表明，突变型截短的 NFE2 蛋白无法结合 DNA，并且失去了报告基因活性。然而，突变型 NFE2 构建体与野生型 NFE2 的共表达导致转录活性显着增强。对患者细胞的分析显示，与对照细胞相比，突变型截短蛋白水平较低，但野生型 NFE2 蛋白水平升高，这可能是由于 mRNA 增加和野生型蛋白稳定性增加所致。所有接受测试的 7 名患者均携带 JAK2 V617F 突变（147796.0001）。3名患者的造血细胞集落显示，NFE2突变是在JAK2突变之后获得的，进一步的细胞研究表明，与仅携带JAK2突变的细胞相比，NFE2突变赋予细胞增殖优势。携带突变型 NFE2 的细胞显示出处于 S 期的细胞比例增加，这与细胞分裂和增殖的增强相一致，并且这与更高水平的细胞周期调节剂有关。这些发现在携带 NFE2 突变的小鼠中得到了重复，这些小鼠出现了血小板增多、红细胞增多和中性粒细胞增多。进一步的细胞研究表明，与仅携带 JAK2 突变的细胞相比，NFE2 突变赋予细胞增殖优势。携带突变型 NFE2 的细胞显示出处于 S 期的细胞比例增加，这与细胞分裂和增殖的增强相一致，并且这与更高水平的细胞周期调节剂有关。这些发现在携带 NFE2 突变的小鼠中得到了重复，这些小鼠出现了血小板增多、红细胞增多和中性粒细胞增多。进一步的细胞研究表明，与仅携带 JAK2 突变的细胞相比，NFE2 突变赋予细胞增殖优势。携带突变型 NFE2 的细胞显示出处于 S 期的细胞比例增加，这与细胞分裂和增殖的增强相一致，并且这与更高水平的细胞周期调节剂有关。这些发现在携带 NFE2 突变的小鼠中得到了重复，这些小鼠出现了血小板增多、红细胞增多和中性粒细胞增多。

▼ 动物模型

Peters 等人（1993）将 Nfe2 基因定位到小鼠 15 号染色体上含有小细胞性贫血（mk）基因的区域。Bannerman 等人展示了纯合 mk 小鼠（1972）患有肠道铁转移缺陷和严重贫血。彼得斯等人（1993）在 mk 小鼠（V173A）中发现了他们认为的 Nfe2 基因突变，但后来证实这种变化是多态性。

调节巨核细胞内血小板形成的机制尚不完全清楚。什夫达萨尼等人（1995）培育出缺乏异二聚体红细胞转录因子 Nfe2 的造血亚基（p45）的小鼠。出乎意料的是，纯合子 Nfe2 缺陷小鼠缺乏循环血小板并死于出血；他们的巨核细胞没有表现出细胞质血小板形成。尽管不存在血小板，但生长因子血小板生成素/Mgdf（600044）的血清水平并未升高至高于对照组。然而，纯合的 Nfe2 缺陷型巨核细胞响应血小板生成素的给药而在体内增殖。因此，作者得出结论，作为巨核细胞成熟和血小板产生的重要因素，NFE2 必须孤立于血小板生成素的作用来调节关键靶基因。与纯合突变小鼠中循环血小板的严重缺失相反，Nfe2 缺失对红系谱系的影响出人意料地轻微（Shivdasani 和 Orkin，1995）。尽管新生儿表现出严重的贫血和红细胞畸形变化，可能还伴有出血，但幸存的成年人仅表现出轻微的变化，与每个细胞的血红蛋白含量小幅下降一致。p45 Nfe2 缺失小鼠对贫血有代偿性网织红细胞增多和脾肿大的反应。珠蛋白链合成是平衡的，从胎儿珠蛋白到成人珠蛋白的转换进展正常。尽管这些发现与体内 NFE2 功能被一种或多种补偿蛋白替代一致，使用 p45 Nfe2-null 小鼠的核提取物进行的凝胶迁移测定未能揭示在 Nfe2 结合位点上形成的新复合物。因此，作者得出结论，体内通过 NFE2 结合位点调节球蛋白基因转录比之前认识的更为复杂。

考夫曼等人（2012）发现造血细胞中 Nfe2 基因过度表达的小鼠出现骨髓增殖性疾病的特征，包括血小板增多、白细胞增多、Epo 孤立集落形成、特征性骨髓组织学、干细胞和祖细胞室扩张以及自发转化为急性髓系白血病。该表型可移植至第二受体小鼠。Nfe2 转基因小鼠的细胞表现出组蛋白 H3 的低乙酰化（602810）。用组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDAC-I）治疗小鼠可恢复组蛋白 H3 乙酰化的生理水平，降低 Nfe2 表达，并使血小板数量正常化。类似地，接受 HDAC-I 治疗的骨髓增生性疾病患者的 NFE2 表达降低。