外泌体成分 8; EXOSC8

OPA 相互作用蛋白 2；OIP2
核糖体 RNA 加工蛋白 43，酿酒酵母，同源物；RRP43

HGNC 批准的基因符号：EXOSC8

细胞遗传学位置：13q13.3 基因组坐标（GRCh38）：13:37,000,372-37,009,613（来自 NCBI）

▼ 描述

EXOSC8 基因编码外泌体的一个亚基，外泌体是一种降解或加工信使 RNA 的多蛋白复合物。EXOSC8 是外泌体中央六聚体通道的一部分（Boczonadi 等人，2014 年总结）。

▼ 克隆和表达

淋病奈瑟菌混浊相关（Opa）蛋白是参与淋球菌粘附和侵入人体细胞的外膜蛋白家族。Opa 表达似乎是淋球菌疾病所必需的。Williams 等人使用酵母 2-杂交系统以淋病奈瑟菌 Opa 蛋白为诱饵筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库（1998）鉴定了编码 Opa 相互作用蛋白 1（OIP1 或 TRIP6；602933）、OIP2、OIP3（PK3；179050）、OIP4（PRAME；606021）和 OIP5（606020）的部分 cDNA。序列分析预测，部分 OIP2 cDNA 编码一个 265 个氨基酸的肽，该肽可能是较长蛋白质的 C 末端。OIP2 包含一组碱性残基，但与 OIP1、OIP4 和 OIP5 不同，它没有半胱氨酸基序。

本质上不稳定的哺乳动物 mRNA 在其 3 素非翻译区内含有富含 AU 的元件（ARE）。在酵母中，3-prime-to-5-prime mRNA 降解是由外泌体（一种多亚基颗粒）介导的。陈等人（2001）通过质谱纯化和表征了人类外泌体，发现其组成与其酵母对应物相似。他们在人外泌体中鉴定出了以下蛋白质亚基：p7，与酵母 Rrp4 蛋白（602238）同源；p8，与酵母 Rrp42 蛋白（606488）同源；p9，与酵母 Rrp43 蛋白（OIP2）同源；p10，与酵母 Rrp40 蛋白（606489）同源；p11，与酵母 Mtr3 蛋白（606490）同源；p12A，与酵母 Rrp41 蛋白（606491）同源；p12B, 与酵母 Rrp46 蛋白（606492）同源；和 p13，它与酵母 Csl4 蛋白（606493）同源。他们还鉴定了 2 个外泌体相关因子 p1（600478）和 p14（MPP6; 605500），它们与任何酵母外泌体成分均不同源。

▼ Mapping

Gross（2014）根据 EXOSC8 序列（GenBank BC020773）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 EXOSC8 基因对应到染色体 13q13.3。

▼ 基因功能

使用无细胞 RNA 衰减系统，Chen 等人（2001）证明哺乳动物外泌体是含 ARE RNA 的快速降解所必需的，但 Poly（A）缩短则不需要。他们发现哺乳动物外泌体本身不能识别含有 ARE 的 RNA。ARE 识别需要某些 ARE 结合蛋白，这些蛋白可以与外泌体相互作用并将其招募到不稳定的 RNA 上，从而促进它们的快速降解。

McIver 等人使用原代人成红细胞和小鼠红细胞及其前体（2014）发现红细胞成熟的主要调节因子 GATA1（305371）及其下游靶标 FOXO3（FOXO3A; 602681）抑制 EXOSC8 的表达。小鼠红系前体细胞中 Exosc8 的敲除增强了 Gata1 激活基因子集的表达，并诱导细胞周期过早退出和成熟。Exosc9（606180）或外泌体催化亚基 Dis3（607533）的敲除也会诱导红细胞周期过早退出和成熟。麦克莱弗等人（2014）得出结论，外泌体复合物抑制红细胞成熟。

▼ 分子遗传学

Boczonadi 等人在来自 3 个家庭的受影响成员中，其中 2 名具有匈牙利罗姆人血统，1 名具有巴基斯坦血统，患有 1C 型脑桥小脑发育不全（PCH1C；616081）（2014）在 EXOSC8 基因中发现了 2 个不同的纯合错义突变（S272T, 606019.0001 和 A2V, 606019.0002）。这些突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的。患者成肌细胞和 EXOSC8 沉默的人少突胶质细胞显示编码髓磷脂蛋白 MBP（159430）和 MOBP（600948）的 mRNA 特异性增加，以及 SMN1（600354）表达增加。患者细胞的 EXOSC3（606489）水平也降低。博佐纳迪等人（2014）得出结论，髓磷脂蛋白供应不平衡导致髓磷脂破坏，导致严重的神经退行性表型。

▼ 动物模型

Boczonadi 等人（2014）发现斑马鱼胚胎中 exosc8 的吗啡啉敲低会导致游泳和运动逃逸反应异常、后脑运动神经元发育异常以及脊髓髓鞘形成受损。Mbp mRNA 最初增加，但后来减少，很可能是由于神经元结构和周围少突胶质细胞的损失。同时敲低斑马鱼mbp和exosc8导致存活率略有增加，这表明mbp表达失调导致在exosc8缺失胚胎中观察到的髓鞘形成受损。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 脑桥小脑发育不全，1C 型
EXOSC8、SER272THR
Boczonadi 等人在来自 2 个无关的近亲匈牙利罗姆人家庭的 10 名患有 1C 型脑桥小脑发育不全的个体中（PCH1C; 616081）（2014）鉴定了 EXOSC8 基因中的纯合 c.815G-C 颠换，导致高度保守残基处的 ser272 到 thr（S272T）取代。该突变是通过结合纯合性作图和外显子组测序发现的，与家族中的疾病分开。该突变根据 1000 个基因组计划和外显子组测序计划数据库以及 334 个内部对照外显子组进行筛选。在一般罗姆人群体中发现 c.815G-C 突变的频率为 3%，这与创始人效应一致。患者细胞的 EXOSC8 蛋白水平显着降低。

.0002 脑桥小脑发育不全，1C 型
EXOSC8，ALA2VAL
2 名同胞，由巴基斯坦近亲出生，患有 1C 型脑桥小脑发育不全（PCH1C; 616081），Boczonadi 等人（2014）鉴定了 EXOSC8 基因中的纯合 c.5C-T 转变，导致高度保守残基处的 ala2 到 val（A2V）取代。该突变是通过结合纯合性作图和外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 138）或外显子组测序项目数据库中不存在。患者成纤维细胞的 EXOSC8 蛋白水平显着降低。