先天性胆汁酸合成缺陷，3; CBAS3

先天性胆汁酸合成缺陷 3（CBAS3） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生后黄疸时间延长、肝肿大、结合胆红素血症、特征性异常胆汁酸升高以及进行性肝内胆汁淤积伴肝纤维化（Setschell 等人，1998 年和 Ueki 等人，2008 年总结）。

有关先天性胆汁酸合成缺陷的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 607765。

▼ 临床特征

塞切尔等人（1998） 描述了墨西哥表亲的男性后代存在胆汁酸合成的先天性缺陷，涉及 7-α-羟基化缺陷。 患者在 6 天大时出现黄疸，通过光疗缓解。 在出生后的第 6 周，他间歇性地排出无胆碱的粪便； 8周龄时黄疸复发。 其他特征包括肝脾肿大和出血增加。 血清AST、ALT、碱性磷酸酶明显升高，凝血酶原时间延长。 经皮肝活检显示门静脉结缔组织显着增加，伴有桥接纤维化和可能的肝硬化，以及轻度门静脉炎症和伴有巨细胞转化的中度小叶紊乱。 经过短暂的口服胆酸治疗后，他接受了肝移植。 诊断是通过快原子轰击、电离质谱法确定的，结果显示尿胆汁酸排泄升高，质谱在 m/z 453 和 m/z 510 处有强离子，对应于不饱和单羟基胆烯酸的硫酸盐和糖硫酸盐缀合物，并且不存在初级胆汁酸。 27-羟基胆固醇水平超过正常值的 4,500 倍。 肝微粒体氧化甾醇7-α-羟化酶活性未检测到。 据认为，肝毒性不饱和单羟基胆汁酸的积累是造成这种病理的原因。 塞切尔等人（1998） 指出，1988 年至 1998 年间，辛辛那提儿童医院对超过 2,500 个胆汁淤积婴儿的样本进行了质谱分析，这是第一个发现胆汁酸 7-α-羟基化缺陷的患者。 他们推测，患者年龄相对较早，肝脏疾病严重，可能表明氧甾醇7-α-羟化酶基因突变导致产前或新生儿早期死亡，而该病例代表了胎儿死亡的一个例外。

植木等人（2008） 报道了一名 5 个月大的台湾婴儿，在 2 周内出现进行性黄疸，但没有瘙痒症。 他自出生以来就有轻度黄疸病史。 他的 AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素和直接胆红素升高。 GGT、总胆固醇和血清总胆汁酸正常。 腹部超声检查显示肝脾肿大。 肝活检显示肝硬化伴胆管增生。 该婴儿接受了熊去氧胆酸治疗，但胆红素水平并未改善。 他在 11 个月大时死于胆汁淤积性肝功能衰竭。 尿液和血清的 GC-MS 分析显示存在大量异常胆汁酸 3-β-羟基-5-cholen-24-oic 酸，以及少量或不存在正常胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和石胆酸。

▼ 分子遗传学

Setchell 等人在患有先天性胆汁酸合成缺陷 3 的儿童中（1998） 鉴定了 CYP7B1 基因中的纯合无义突变（R388X; 603711.0001）。

Ueki 等人在一名患有 CBAS3 的台湾婴儿中（2008） 鉴定了 CYP7B1 基因中的纯合无义突变（R112X; 603711.0011）。 父母的突变是杂合的。 该突变是通过 CYP7B1 和 CYP7A1 基因的外显子组测序发现的，在 102 名对照者中未发现该突变。