生物素酶缺乏症

BTD 缺乏症
迟发性多种羧化酶缺乏症
青少年发病的多种羧化酶缺乏症

▼ 正文

生物素酶缺乏症（多种羧化酶缺乏症的一种形式）是由染色体 3p25 上的 BTD 基因（609019）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 描述

多重羧化酶缺乏症（MCD）是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，主要表现为皮肤和神经系统异常。症状是由于患者无法重新利用生物素（一种必需的营养素）而引起的。Sweetman（1981）认识到多种羧化酶缺乏症可分为早期形式（参见 253270）和晚期形式。早期形式显示出比晚期形式更高的 3-羟基异戊酸和 3-羟基丙酸尿排泄量，并且与正常血浆生物素浓度相关。Sweetman（1981）分别提出了全羧化酶合成酶和肠道生物素吸收的缺陷。

一些生物素酶缺乏症患者在婴儿期就存在（Baumgartner 等人，1985 年；Kalayci 等人，1994 年），而一些患有这种缺乏症的个体则无症状（Wolf 等人，1997 年）。

▼ 临床特征

Gompertz 等人（1971）报道了一名患有生物素反应性 β-甲基巴豆酰甘氨酸尿症的患者，该患者缺乏 3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶（Gompertz 等人，1973）。在对该患者的重新研究中，Sweetman 等人（1977）发现该患者患有严重的酮症酸中毒，对生物素有临床和生化反应，并排泄出 tiglylglycine，这是一种异亮氨酸的代谢物，由丙酰辅酶 A 羧化酶缺乏引起的丙酸血症患者排泄（606054）。两种线粒体羧化酶（均含有生物素）的缺陷表明根本缺陷在于生物素的转运或将生物素共价连接到两种羧化酶的全羧化酶合成酶。

查尔斯等人（1979）报道了一名 10 个月大男孩的假定生物素酶缺乏症病例，该男孩出现皮炎、脱发、严重肌张力低下和发育退化。尿液有机酸分析显示，3-羟基异戊酸、β-甲基巴豆酰甘氨酸和 3-羟基丙酸含量较高。培养的成纤维细胞中丙酰辅酶A-羧化酶、β-甲基巴豆酰辅酶A-羧化酶和丙酮酸羧化酶的活性正常。口服生物素治疗带来了显着的临床改善，作者推测生物素吸收或转移存在缺陷。莱纳特等人（1979）描述了一名 10 周大的女孩，患有肌张力低下、反复癫痫发作、尿液中含有 3-甲基巴豆酰甘氨酸和 3-羟基异戊酸。她的尿液中还含有少量但病理性的丙酸和甲基柠檬酸，表明生物素代谢存在缺陷。在临床和代谢方面，孩子对生物素有反应。巴特利特等人（1980）报道了一名儿童同时缺乏丙酰辅酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶和丙酮酸羧化酶。培养的成纤维细胞对生物素的施用有反应。主要缺陷被认为涉及生物素代谢或其细胞内转移。

Sander et al.（1980） reported a family with biotin-responsive MCD. Affected children presented with a skin rash, infections, acute intermittent ataxia, and lactic acidosis. Postmortem examination of 1 patient showed atrophy of the superior vermis of the cerebellum, similar to that seen in chronic alcoholism.

沃尔夫等人（1983）报道了来自 2 个不相关家庭的 3 名患有晚发性多重羧化酶缺乏症的儿童。所有患者的生物素酶水平几乎检测不到，而所有接受测试的 3 位父母的生物素酶水平均处于中等水平。沃尔夫等人（1983）表明，该疾病的迟发形式的缺陷可能并不像所建议的那样存在于生物素的肠道吸收中（Munnich 等，1981；Thoene 等，1982），而是存在于生物素酶中。Thoene 和 Wolf（1983）认为，青少年 MCD 可能是由于饮食蛋白质中的生物素残留物生成游离生物素受损所致。他们指出，受影响的儿童出生时可能含有正常的游离生物素储备，但一旦依赖饮食中的蛋白质结合生物素就会变得缺乏。

高德里等人（1983）证实了一名患有多种羧化酶缺乏症的患者存在生物素酶缺乏症，并表明这种缺乏症也存在于肝脏中。

费舍尔等人（1982）报道了一名患有 MCD 且由于前列腺素 E（PGE）单核细胞产生缺陷而导致免疫调节功能受损的患者。PGE 缺乏和免疫调节功能障碍都对生物素给药有反应。作者认为，PGE 缺乏是由于乙酰辅酶A羧化酶活性受损造成的，该酶产生前列腺素合成所需的丙二酰辅酶A。

沃尔夫等人（1985）回顾了 31 名因生物素酶缺乏而导致迟发性多种羧化酶缺乏症的儿童的临床表现。症状通常在 3 个月左右出现，其中癫痫发作是最常见的初始症状。其他主要特征包括肌张力低下、共济失调、听力丧失、视神经萎缩、皮疹和脱发。代谢异常包括酮乳酸酸中毒和有机酸尿。如果不治疗，症状会逐渐恶化，导致昏迷和死亡。大剂量生物素治疗逆转了脱发、皮疹、共济失调和发育迟缓的症状。参见 Sweetman 和 Nyhan（1986）的评论。

鲍姆加特纳等人（1985）观察到严重生物素缺乏的临床和生化后果会在出生后 12 天内发生。在患有 BTD 缺乏症的患者中，他们发现生物素的肠道吸收正常，生物素和生物胞素从尿液中流失。苏尔马拉等人（1985）还发现，与对照组相比，肠道生物素吸收正常，尿液中游离生物素排泄增加。他们得出的结论是，生物素的肾脏损失是导致 BTD 缺乏症患者生物素需求量高的因素之一。口服生物素补充剂早在 45 分钟就可以增加生物素依赖性羧化酶的活性。

沃尔夫等人（1985）报道了 2 名生物素酶缺乏症患者，他们是在弗吉尼亚州全州筛查计划第一年筛查的 81,243 名新生儿中发现的。两名先证者分别在 2 个月和 4 个月时出现轻度神经系统症状，其中 1 名先证者的 2 名年长同胞有更严重的神经系统异常、皮肤表现和发育迟缓。受影响的儿童均未出现急性代谢失代偿。瓦斯特尔等人（1988）研究了 10 名生物素酶缺乏症患者。就诊时的临床表现各不相同，皮肤病症状（皮炎和脱发）、神经系统异常（癫痫、肌张力减退和共济失调）和反复感染是最常见的特征，尽管这些特征并非在每个病例中都发生。生物素治疗导致明显的，

泰茨等人（1983）报道了尽管智力和神经运动功能正常，但生物素酶缺乏儿童的感音神经性耳聋和严重近视与进行性视网膜色素上皮发育不良有关。Thuy 等人（1986）报道了一名患者在 5 岁时首次出现，并且已经出现视神经和听觉神经的感觉神经异常。这些异常现象并未通过治疗得到解决。舒尔茨等人（1988）描述了一名 29 个月大的女孩的双侧基底神经节钙化，该女孩患有生物素酶缺乏症，并出现共济失调。

Giardini 等人报告的生物素酶缺乏症病例中，喉喘鸣是一个显着特征（1981），迪奥尼西-维西等人（1988）和托卡特利等人（1992）。Tokatli 等人的病人（1992）是一名 30 个月大的女孩，因急性痉挛性喉炎入院。在 10 个月、18 个月和 29 个月大时，她出现了一种杂音呼吸模式，被诊断为支气管炎，尽管接受了抗生素治疗，但这种呼吸模式仍持续数周。23个月大时，她出现全身红斑性皮损，随后出现头皮脂溢性皮炎和突发性脱发。实验室分析显示乳酸性酸中毒以及血清和尿丙氨酸增加。开始生物素治疗后 2 小时内，呼吸道症状和代谢异常均恢复正常。

卡莱奇等人（1994）描述了 2 名生物素酶缺乏症患者，他们在 1 个月大时被诊断出患有婴儿痉挛症。他们的结论是，生物素酶缺乏症可能出现在新生儿期早期，但没有脱发和脂溢性皮炎等特征性表现。

苏尔马拉等人（1990）将瑞士、德国和奥地利新生儿筛查中检测到的 13 名部分生物素酶缺乏症婴儿与 4 名典型生物素酶缺乏症患者进行了比较。“部分”病例中存在残留酶活性。

沃尔夫等人（1997）报道了 2 名不相关的无症状成年人患有生物素酶缺乏症，他们被诊断只是因为他们的受影响的孩子通过新生儿筛查发现了。一名患者是一名 32 岁的白人男性，从未出现过这种疾病的症状，也没有表现出身体或神经系统异常。他的饮食中并没有异常富含生物素的食物，他没有追求低蛋白饮食，也没有服用补充维生素。他的父母是近亲关系，他和他的妻子也有血缘关系。这对夫妇的家族有德国血统，他们的祖先可以追溯到 1750 年代，他们有一个共同的建国祖先，他们住在弗吉尼亚州西北部的同一个小乡村社区。Wolf 等人报告的第二例无症状成人（1997）是一位 36 岁的白人女性，她没有这种疾病的症状，也没有饮食限制或异常。一名 15 岁的女儿也被发现患有严重的生物素酶缺乏症，但没有该疾病的临床症状，除了几个月前出现的皮疹，被描述为“荨麻疹”，并自行消退。母亲是法裔加拿大人，是近亲血亲。她的丈夫有北爱尔兰背景，据悉与她没有亲属关系。’并自发地解决了。母亲是法裔加拿大人，是近亲血亲。她的丈夫有北爱尔兰背景，据悉与她没有亲属关系。’并自发地解决了。母亲是法裔加拿大人，是近亲血亲。她的丈夫有北爱尔兰背景，据悉与她没有亲属关系。

▼ 生化特征

Hart 等人（1992）研究了 68 名患有严重生物素酶缺乏症（定义为低于平均正常活性的 10%）儿童血清中生物素酶的生化和免疫学特征，这些儿童已通过症状和新生儿筛查进行了鉴定。根据生物素酶交叉反应物质（CRM）的存在或不存在、等电聚焦异构体的数量以及异构体的分布频率，可以将患者分为至少 9 种不同的生化表型。没有发现发病年龄或症状严重程度与有症状儿童的亚型模式或 CRM 状态之间存在任何关系。

▼ 临床管理

Suormala 等人（1990）建议对所有残留活性低于 10% 的患者进行生物素治疗。

▼ 分子遗传学

Pomponio 等人在 25 名生物素酶缺乏症患者中发现了 10 名（1995）在 BTD 基因（609019.0001）中鉴定出一个具有 7 bp 缺失和 3 bp 插入的等位基因。Pomponio 等人在 37 名患有严重生物素酶缺乏症的有症状儿童（30 名指示病例和 7 名同胞）中进行了研究（1997）在 BTD 基因中发现了 21 个突变。2 个最常见的突变是 del7/ins3 突变和 R538C（609019.0003）；这 2 个突变出现在 60 个等位基因中的 31 个（52%）中，而其余等位基因则由其他 19 个独特突变引起。

Wolf 等人在 2 名不相关的无症状成年人中发现了生物素酶缺乏症，他们的孩子是通过新生儿筛查发现的，因此被诊断出来（1997）在 BTD 基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变（609019.0005; 609019.0006）。沃尔夫等人（1997）得出的结论是，表观遗传因素可能会保护一些缺乏酶的个体免于出现症状。

庞波尼奥等人（2000）在临床和新生儿筛查中发现的生物素酶缺乏症土耳其儿童中发现了 BTD 基因纯合和复合杂合突变（609019.0001; 609019.0009-609019.0011）。

卡瓦略等人（2019）报告了 14 名通过新生儿筛查发现的生物素酶缺乏症巴西儿童的分子和血清酶检测结果。鉴定出 9 个新突变，包括 2 个缺失突变和 7 个错义突变。其中 7 个突变发现于编码 C 末端的外显子 4。在纯合状态下发现的错义突变中，F361V（609019.0012）导致 2 名无关患者部分生物素酶缺乏，A534V（609019.0013）导致 1 名患者严重生物素酶缺乏。先前报道的D444H突变（609019.0005）在7名患者的复合杂合性中被发现；其中 5 名患者存在部分生物素酶缺陷，其中 1 名患者存在 A534V 复合杂合性，1 名患者存在 F361V 复合杂合性，

▼ 基因型/表型相关性

西夫里等人（2007）报道了 20 名土耳其患者患有生物素酶缺乏症。除 1 名外，其余均为近亲父母所生。11 名（55%）儿童存在不同程度的听力损失。听力损失者与听力正常者之间，症状平均发病年龄、诊断年龄或发病至诊断时间没有显着差异。然而，所有有症状的听力损失儿童都是 BTD 基因无效突变的纯合子，而无听力损失的有症状儿童都是错义突变的纯合子，导致一些残留的蛋白质功能。最值得注意的是，3 名无症状的儿童在出生后不久就被查明并接受治疗，因为一名年长的同胞受到影响，尽管他们是零突变纯合子，但听力正常。结合之前的数据，Sivri 等人。

▼ 人口遗传学

新生儿筛查

新生儿生物素酶缺乏症筛查可识别严重生物素酶缺乏症（低于平均正常血清活性的 10%）和部分生物素酶缺乏症（平均正常血清活性的 10% 至 30%）的儿童。未接受生物素治疗的部分生物素酶缺乏的儿童不会表现出症状，除非他们因长期感染而感到压力（Swango 等，1998）。沃尔夫等人（1985）描述了一种简单、快速、半定量的比色方法，可以对滤纸上点样的全血进行 PKU（261600）测试。

在意大利东北部，Burlina 等人（1988）将生物素酶缺乏症的筛查纳入新生儿大规模筛查计划。在 6 个月的时间里，在 24,300 名新生儿中发现了 1 名受影响的婴儿，作者指出，这种疾病与其他可进行大规模筛查的众所周知的代谢性疾病一样常见。

Dunkel 等人在对 163,000 份新生儿滤纸血液样本进行血清生物素酶缺乏症筛查的基础上，（1989）确定了 3 例完全缺乏，即每百万活产儿中有 18.4 例，以及 12 例部分缺乏。完全缺陷病例代表纯合子，部分缺陷病例代表杂合子。通过筛选发现的杂合子数量比预测的要少得多，可能是因为筛选测试只检测到了异常值。研究发现，生物素酶缺乏症在法裔加拿大人中比在魁北克其他族裔群体中更为常见；然而，没有发现区域集群或创始人效应的证据。

韦斯贝克等人（1991）探索了 3 种基于血清生物素酶活性鉴定杂合子的统计方法。通过首选方法，法国成人人群中杂合子的频率估计为 0.012，这与新生儿筛查结果估计的结果相似。

肯尼迪等人（1989）报告了苏格兰新生儿生物素酶缺乏症筛查项目的结果。1985年至1987年对102,393名婴儿进行筛查，未发现阳性病例。Minns 和 Kirk（1994）报告称，在试点研究停止后，苏格兰诊断出 3 例生物素酶缺乏症。

诺尔加德等人（1999）将美国新生儿筛查发现的 59 名严重生物素酶缺乏症儿童的突变与通过表现出症状确定的 33 名儿童的突变进行了比较。在 2 个人群中发现的 40 个突变中，有 4 个突变占所研究疾病等位基因的 59%。其中两种突变在两个人群中均发生，但在有症状的群体中出现的频率明显更高。另外2种常见突变仅发生在新生儿筛查组中。由于有症状人群中没有发生 2 种常见突变，Norrgard 等人（1999）认为，如果不及时治疗，携带这些突变的个体可能会出现轻微症状或没有症状。然而，仍然建议生物素治疗。

海姆斯等人（2001）报道称，BTD 基因 4 个外显子中的 3 个外显子中的 61 个突变和一个内含子中的 1 个突变被描述为严重 BTD 缺陷的原因。在有症状的患者中发现的 60 个等位基因中，有 52%（即 31 个）存在两种突变：del7/ins3 和 R538C。其他三种突变占美国新生儿筛查检测到的等位基因的 52%。

穆尔等人（2001）在对奥地利近 100 万新生儿进行的为期 12 年的全国新生儿筛查中，从 30 个无亲属关系的家庭中发现了 21 名患有严重生物素酶缺乏症的患者和 13 名患有部分生物素酶缺乏症的无关患者。通过 DGGE 分析和测序，他们检测到了 60 个预期突变等位基因中的 59 个（98%）。总共鉴定出 13 种不同的突变，其中 4 种常见突变占 BTD 等位基因的 78%。在 13 名部分生物素酶缺乏的儿童中，有 12 名发现了 D444H 突变（609019.0005），通常该突变会导致另一个等位基因严重缺乏。只有 2 名移码突变纯合患者没有可测量的残留酶活性，并且两名患者在补充生物素之前均出现临床症状。作者得出的结论是，突变分析无法预测未经治疗的患者是否会出现症状；然而，他们发现通过生化方法区分残留生物素酶活性低于或高于 1% 的患者至关重要。

Carvalho 等人在 2013 年 6 月至 2017 年 12 月期间对 1,066,888 名巴西新生儿进行了筛查（2019）报告称，119 种被鉴定为生物素酶缺陷；84 人的酶活性低于 30%，35 人的酶活性处于临界范围。