硫酸乙酰肝素 6-O-磺基转移酶 1; HS6ST1

HS6ST

HGNC 批准的基因符号：HS6ST1

细胞遗传学位置：2q14.3 基因组坐标（GRCh38）：2:128,265,479-128,318,867（来自 NCBI）

▼ 描述

硫酸乙酰肝素（HS） 6-O-磺基转移酶催化硫酸盐从 3- 磷酸腺苷 5- 磷酸磷酸转移到硫酸乙酰肝素 N-磺基葡萄糖胺残基的 6 位（Habuchi 等，1998）。

▼ 克隆和表达

Habuchi 等人通过用中国仓鼠 Hs6st cDNA 筛选人胎脑 cDNA 文库（1998）分离出人类 HS6ST cDNA。预测的 401 个氨基酸的人 HS6ST 蛋白是 II 型跨膜蛋白，具有 N 端跨膜结构域。假定的切割位点出现在跨膜结构域的 C 末端附近。HS6ST 包含 2 个潜在的 N-糖基化位点。它与其他已知的磺基转移酶（包括 HS2ST）没有显着的序列相似性。HS6ST 不包含保守的 3-prime-磷酸腺苷 5-prime-磷酸硫酸盐结合位点序列或“P 环”，后者存在于大多数磺基转移酶中，并且被认为是 ATP 或 GTP 结合位点。人胎儿脑 RNA 的 Northern 印迹分析检测到 3.9 kb HS6ST 转录物。

叶渊等人（2000）从小鼠脑 cDNA 文库中克隆了 Hs6st1。推导的 401 个氨基酸的蛋白质具有 II 型跨膜蛋白的特征，具有短的 N 末端片段，后面是疏水序列。它还包含 2 个 N-糖基化位点。Northern blot 分析在大多数小鼠组织中检测到 3.9 kb Hs6st1 转录物，主要在肝脏中表达。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 HS6ST1 基因定位到 2 号染色体（RH78052）。

▼ 基因功能

Habuchi 等人（1998）发现在哺乳动物细胞中表达的重组HS6ST表现出HS6ST活性。

叶渊等人（2000）证明用小鼠 Hs6st1 转染的 COS-7 细胞的细胞质中 6-O-磺基转移酶活性升高。Hs6st1 也被分泌到培养基中。Hs6st1 对 HS、N-硫酸化肝素、肝素和一些 HS 衍生物表现出 6-O-磺基转移酶活性。它没有显示出对所检查的其他糖胺聚糖的磺基转移酶活性。

在秀丽隐杆线虫的实验中，Tornberg 等人（2011）观察到 HS 细胞与促性腺激素分泌不足性腺功能减退症相关的其他基因协同调节体内神经分支（参见 147950），包括 KAL1（300836）、FGF8（600483）和 FGFR1（136350）。这些发现与 KAL1 作为 FGF 的调节配体以 HS 依赖性方式激活 FGF 受体的模型一致。

▼ 分子遗传学

在 7 名患有低促性腺激素性性腺功能减退症伴或不伴嗅觉丧失的先证者中（HH15; 614880），Tornberg 等人（2011）鉴定出 5 个杂合错义突变（604846.0001-604846.0005）。所有 HS6ST1 变体均影响高度保守的残基，与野生型相比，活性降低，并且在 500 个对照或 SNP 数据库中未发现。由于携带相同遗传变异的家庭内部和家庭之间的临床变异都很明显，Tornberg 等人（2011）分析了另外 8 个 HH 相关基因，以测试其他遗传因素是否导致观察到的变异性，并分别在 2 个 HH 家族的 FGFR1 基因（136350.0025）和 NELF 基因（608137.0001）中鉴定出杂合变异。

在 HH 家族中，Tornberg 等人。Miraoui 等人（2011）发现了 HS6ST1（604846.0002）和 FGFR1（136350.0025）基因的突变（2013）分析了 FGF8（600483）-FGFR1（136350）网络中涉及的 7 个基因，并鉴定了另外 2 个基因 FGF17（603725.0001）和 FLRT3（604808.0001 和 604808.0002）中的额外突变。米拉维等人（2013）得出的结论是，编码 FGF 通路成分的基因突变与先天性 HH（CHH）遗传的复杂模式相关，并且主要是 CHH 背后的寡基因遗传结构的贡献者。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 促性腺激素减退症 15 伴或不伴嗅觉丧失、对
HS6ST1、ARG372TRP 的敏感性
Tornberg 等人在来自 3 个不相关家庭的 1 名女性和 2 名男性先证者中患有低促性腺素性性腺功能减退症（HH15; 614880），其中 1 名患有嗅觉丧失症，2 名具有正常嗅觉（2011）鉴定了 HS6ST1 基因中 1114C-T 转换的杂合性，导致高度保守残基处的 arg372 至 trp（R372W）取代。体外功能分析表明，与野生型相比，R372W 突变体的酶活性降低了 25% 至 35%，并且在涉及秀丽隐杆线虫的体内测定中，与野生型 HS6ST1 相比，R372W 突变体显示出拯救 kal1（300836）依赖性轴突分支表型的能力降低。在 SNP 数据库或 500 名种族和年龄匹配的对照中未发现该突变。女性 HH 先证者没有青春期，而 2 名男性先证者有部分青春期，1 名男性患者，这名患者患有嗅觉缺失症，患有骨质疏松症，而另一名男性患者则患有骨质减少症。此外，女性先证者有一个青春期延迟的兄弟，他不携带HS6ST1 R372W突变，而嗅觉缺失的男性先证者有一个未受影响的兄弟，但携带该突变。对这些家族中 8 个已知的 HH 相关基因的分析表明，嗅觉缺失的男性先证者在 NELF 基因中携带额外的杂合错义突变（608137.0001）；没有发现其他突变。托恩伯格等人（2011）得出的结论是，HS6ST1 的突变可能不足以引起疾病，而是通过与负责人类生殖神经内分泌控制的遗传网络中其他基因的寡基因相互作用而导致 HH。女性先证者有一个青春期延迟的兄弟，他不携带HS6ST1 R372W突变，而嗅觉缺失的男性先证者有一个未受影响的兄弟，但携带该突变。对这些家族中 8 个已知的 HH 相关基因的分析表明，嗅觉缺失的男性先证者在 NELF 基因中携带额外的杂合错义突变（608137.0001）；没有发现其他突变。托恩伯格等人（2011）得出的结论是，HS6ST1 的突变可能不足以引起疾病，而是通过与负责人类生殖神经内分泌控制的遗传网络中其他基因的寡基因相互作用而导致 HH。女性先证者有一个青春期延迟的兄弟，他不携带HS6ST1 R372W突变，而嗅觉缺失的男性先证者有一个未受影响的兄弟，但携带该突变。对这些家族中 8 个已知的 HH 相关基因的分析表明，嗅觉缺失的男性先证者在 NELF 基因中携带额外的杂合错义突变（608137.0001）；没有发现其他突变。托恩伯格等人（2011）得出的结论是，HS6ST1 的突变可能不足以引起疾病，而是通过与负责人类生殖神经内分泌控制的遗传网络中其他基因的寡基因相互作用而导致 HH。对这些家族中 8 个已知的 HH 相关基因的分析表明，嗅觉缺失的男性先证者在 NELF 基因中携带额外的杂合错义突变（608137.0001）；没有发现其他突变。托恩伯格等人（2011）得出的结论是，HS6ST1 的突变可能不足以引起疾病，而是通过与负责人类生殖神经内分泌控制的遗传网络中其他基因的寡基因相互作用而导致 HH。对这些家族中 8 个已知的 HH 相关基因的分析表明，嗅觉缺失的男性先证者在 NELF 基因中携带额外的杂合错义突变（608137.0001）；没有发现其他突变。托恩伯格等人（2011）得出的结论是，HS6ST1 的突变可能不足以引起疾病，而是通过与负责人类生殖神经内分泌控制的遗传网络中其他基因的寡基因相互作用而导致 HH。

莱克等人（2016）指出，该变体在 ExAC 数据库中的南亚人群中具有较高的等位基因频率（0.0123），并且该数据库还报告了该变体的 4 个纯合子。

.0002 促性腺功能减退症 15 伴有嗅觉缺失，对
HS6ST1、ARG296TRP 敏感
White 等人先前报道，一名 55 岁女性患有低促性腺激素性性腺功能减退症并伴有嗅觉丧失（HH15; 614880），其来自一个大型法裔加拿大血统，具有多个近亲血缘循环（1983）并且受影响的个体表现出不同的表型，Tornberg 等人（2011）鉴定了 HS6ST1 基因中 886C-T 转变的纯合性，导致高度保守残基处的 arg296 至 trp（R296W）取代。体外功能分析表明，与野生型相比，R296W 突变体的酶活性降低了约 50%，并且在涉及秀丽隐杆线虫的体内测定中，与野生型 HS6ST1 相比，R296W 突变体显示出拯救 kal1（300836）依赖性轴突分支表型的能力降低。在 SNP 数据库或 500 名种族和年龄匹配的对照中未发现该突变。先证者的其他特征包括双侧膝外翻和骨质疏松症，伴有多处椎骨和胫骨骨折。先证者的兄弟也患有嗅觉丧失性 HH，其未受影响的父亲和其他 3 名家庭成员也是 R296W 突变杂合子，其中包括 1 名嗅觉丧失性 HH、1 名嗅觉丧失性 HH 和腭裂以及 1 名未受影响的个体。未经测试的家庭成员中的其他表型包括 1 名个体的正常嗅觉 HH 和 3 名孤立的腭裂。对 8 个已知 HH 相关基因的分析显示，先证者、她的兄弟和他们未受影响的父亲都在 FGFR1 基因中携带额外的杂合错义突变（R250Q; 136350.0025），其他 2 名家庭成员也是如此，其中 1 名患有嗅觉丧失性 HH，1 名患有嗅觉丧失性 H H 和腭裂。在未携带 R296W HS6ST1 突变的未受影响的家庭成员中也发现了杂合性 FGFR1 突变。其他 HH 相关基因未发现突变。托恩伯格等人（2011）得出的结论是，HS6ST1 的突变可能不足以引起疾病，而是通过与负责人类生殖神经内分泌控制的遗传网络中其他基因的寡基因相互作用而导致 HH。

在法裔加拿大人的血统书中，托恩伯格等人。Miraoui 等人（2011）发现了 FGFR1 和 HS6ST1 基因的突变（2013）发现了 2 个 FGF 网络基因 FGF17（I108T; 603725.0001）和 FLRT3（E97G, 604808.0001 和 S144I, 604808.0002）中的其他突变。

.0003 促性腺功能减退症 15 伴有嗅觉缺失，对
HS6ST1、ARG296GLN 敏感
Tornberg 等人在一名 10.5 岁男孩中发现，该男孩患有嗅觉丧失性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH15; 614880），其父母是近亲结婚（2011）鉴定了 HS6ST1 基因中 887G-A 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 arg296 至 gln（R296Q）取代。体外功能分析表明，与野生型相比，R296Q 突变体的酶活性降低了约 15% 至 30%，并且在涉及秀丽隐杆线虫的体内测定中，与野生型 HS6ST1 相比，R296Q 突变体显示出拯救 kal1（300836）依赖性轴突分支表型的能力降低。在 SNP 数据库或 500 名种族和年龄匹配的对照中未发现该突变。11 个月大时的 MRI 显示正常的下丘脑区域和小垂体，但无法评估嗅球和神经。先证者的母亲只有青春期延迟和嗅觉正常，也是该突变的杂合子。托恩伯格等人（2011）提出，HS6ST1 的突变通过与负责人类生殖神经内分泌控制的遗传网络中其他基因的寡基因相互作用而导致 HH。

.0004 促性腺功能减退症 15 伴有嗅觉缺失，对HS6ST1、ARG313GLN 敏感
在一名 30 岁男性中，他出生时患有嗅觉丧失性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH15; 614880）、腭裂和双侧膝外翻，Tornberg 等人（2011）鉴定了 HS6ST1 基因中 938G-A 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 arg313 至 gln（R313Q）取代。体外功能分析表明，当 HS 为受体底物时，R313Q 突变体的酶活性比野生型降低约 30%，而当使用完全脱硫的再 N-硫酸化肝素作为底物时，突变体活性与野生型相似。在一项涉及秀丽隐杆线虫的体内测定中，与野生型 HS6ST1 相比，R313Q 突变体显示出拯救 kal1（300836）依赖性轴突分支表型的能力降低。在 SNP 数据库或 500 名种族和年龄匹配的对照中未发现该突变。先证者的 MRI 显示嗅球缺失，垂体正常。先证者的父亲（仅青春期延迟）和一位无症状、可生育的姐妹也是该突变的杂合子，而另一位患有嗅觉缺失症的姐妹则不携带该突变。此外，祖母青春期延迟，祖父患有嗅觉缺失症。托恩伯格等人（2011）提出，HS6ST1 的突变通过与负责人类繁殖的遗传网络中其他基因的寡基因相互作用而导致 HH。可生育的姐妹也是该突变的杂合子，而另一位患有嗅觉丧失症的姐妹则不携带该突变。此外，祖母青春期延迟，祖父患有嗅觉缺失症。托恩伯格等人（2011）提出，HS6ST1 的突变通过与负责人类繁殖的遗传网络中其他基因的寡基因相互作用而导致 HH。可生育的姐妹也是该突变的杂合子，而另一位患有嗅觉丧失症的姐妹则不携带该突变。此外，祖母青春期延迟，祖父患有嗅觉缺失症。托恩伯格等人（2011）提出，HS6ST1 的突变通过与负责人类繁殖的遗传网络中其他基因的寡基因相互作用而导致 HH。

.0005 促性腺功能减退症 15 伴有嗅觉缺失，对
HS6ST1、MET394VAL 敏感
Tornberg 等人对一名患有嗅觉缺失性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH15; 614880）的 36 岁男性进行了研究（2011）鉴定了 HS6ST1 基因中 1180A-G 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 met394 到 val（M394V）取代。体外功能分析表明，与野生型相比，M394V 突变体的酶活性降低了 30% 至 70%，并且在涉及秀丽隐杆线虫的体内测定中，与野生型 HS6ST1 相比，M394V 突变体显示出拯救 kal1（300836）依赖性轴突分支表型的能力降低。在 SNP 数据库或 500 名种族和年龄匹配的对照中未发现该突变。21岁时，先证者因未能经历青春期而就诊。他体重超重，长着坦纳二世式的阴毛和小睾丸，双侧膝外翻严重。当患者接受睾酮替代疗法时，他的妻子怀孕了。后来，在停止替代治疗后，他被发现具有正常的成人血清睾酮水平和正常的精子数量，这表明他的 GnRH 缺乏 HH 得到了逆转。十四年后，重复的神经内分泌评估证实他的 GnRH 缺乏症持续逆转；核磁共振扫描显示嗅球缺失和一个小垂体。重复的神经内分泌评估证实他的 GnRH 缺乏症持续逆转；核磁共振扫描显示嗅球缺失和一个小垂体。重复的神经内分泌评估证实他的 GnRH 缺乏症持续逆转；核磁共振扫描显示嗅球缺失和一个小垂体。