磷酸甘油酸变位酶家族，成员 5; PGAM5

HGNC 批准的基因符号：PGAM5

细胞遗传学位置：12q24.33 基因组坐标（GRCh38）：12:132,710,841-132,722,733（来自 NCBI）

▼ 描述

PGAM5 是磷酸甘油酸变位酶（PGAM）家族中的一种独特的磷酸水解酶，因为它使蛋白质而不是小分子底物去磷酸化（Takeda 等，2009）。

▼ 克隆与表达

KEAP1（606016）是 CUL3（603136）-RBX1（603814）泛素连接酶复合物的接头蛋白，该复合物靶向抗氧化转录因子 NRF2（NFE2L2; 600492），在没有氧化应激的情况下降解。Lo 和 Hannink（2006）使用质谱分析和数据库分析来鉴定编码 NRF2 以外蛋白（与 MDA-MB-231 乳腺癌细胞系中的 KEAP1 共纯化）的转录本，鉴定了 PGAM5 的 2 个剪接变体。推导的异构体 PGAM5L 和 PGAM5S 分别包含 289 个和 255 个氨基酸，并且前 239 个氨基酸是相同的。两种异构体都有一个 N 端 KEAP1 结合基序和一个预计会结合细胞凋亡调节因子 BCLXL（BCL2L1; 600039）的区域。PGAM5L 包含与 BCLXL 结合区域重叠的 C 端 PGAM 结构域，而 PGAM5S 在 PGAM 结构域中相对于 PGAM5L 被截短。PGAM5 亚型是 PGAM 家族的远亲成员，催化磷酸组氨酸特征基序的保守性较差。表位标记的 PGAM5L 在转染的 HeLa 和 COS-1 细胞中以弥漫性细胞质和点状核模式表达。PGAMS 显示点状细胞质分布。两种异构体均与 KEAP1 共定位于细胞质中，但在细胞核中未检测到 KEAP1。通过 SDS-PAGE 检测，PGAM5L 的表观分子量为 32 kD。PGAMS 显示点状细胞质分布。两种异构体均与 KEAP1 共定位于细胞质中，但在细胞核中未检测到 KEAP1。通过 SDS-PAGE 检测，PGAM5L 的表观分子量为 32 kD。PGAMS 显示点状细胞质分布。两种异构体均与 KEAP1 共定位于细胞质中，但在细胞核中未检测到 KEAP1。通过 SDS-PAGE 检测，PGAM5L 的表观分子量为 32 kD。

武田等人（2009）指出 PGAM5 在 N 末端附近有一个跨膜结构域。Pgam5 与小鼠 B16 黑色素瘤细胞的线粒体标记物共分离。

▼ 基因功能

Lo 和 Hannink（2006）使用蛋白质相互作用测定和突变分析表明，PGAM5L 和 PGAM5S 的 KEAP1 结合基序在 HEK293T 细胞中表达后与 KEAP1 的 Kelch 结构域相互作用。两种亚型也与 BCLXL 相互作用。KEAP1 与 PGAM5L 共表达导致 PGAM5L 泛素化并降低 PGAM5L 半衰期和总蛋白含量。CUL3 和 RBX1 的共表达显着诱导 KEAP1 依赖性 PGAM5L 泛素化，蛋白酶体抑制阻断 KEAP1 依赖性 PGAM5L 降解。氧化应激或用化疗药物异硫氰酸萝卜硫素处理细胞可抑制 KEAP1 依赖性 PGAM5L 泛素化并增加稳态 PGAM5L 蛋白水平。

PGAM通常是中间代谢的糖酵解酶。武田等人（2009）无法检测重组人PGAM5的PGAM活性。相反，PGAM5 使磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸肽去磷酸化，但不使磷酸酪氨酸肽去磷酸化。突变分析表明，PGAM5 的 his105 在反应过程中充当磷酸受体。PGAM5 与细胞凋亡和细胞应激相关激酶 ASK1（MAP3K5; 602448）相互作用，并通过苏氨酸去磷酸化激活 ASK1，导致下游 JNK（参见 601158）和 p38（MAPK14; 600289）激活。过表达和敲低研究表明，PGAM5 的果蝇和线虫直系同源物也表现出特异性丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，并激活 ASK1 的果蝇和线虫直系同源物。武田等人。

王等人（2012）确定 PGAM5 在人类细胞系中执行多种坏死途径（但不参与细胞凋亡途径）中发挥作用。在 TNF-α（191160）诱导坏死后，PGAM5L 和 PGAM5S 均与包含激酶 RIP1（RIPK1; 603453）、RIP3（RIPK3; 605817）和 MLKL（615153）的坏死复合物相互作用并被磷酸化。磷酸化的 PGAM5S 随后招募线粒体裂变因子 DRP1（DNM1L；603850），并通过去磷酸化激活 DRP1，导致线粒体断裂和坏死。在该信号级联中的几个点上阻断磷酸化或去磷酸化信号传导，或敲低 PGAM5 表达，可阻断 TNF-α 诱导的坏死。敲低实验表明 PGAM5 同种型和 DRP1，但不是 RIP1、RIP3 或 MLKL，

Sukawara 等人对 Pgam5 -/- 小鼠的棕色脂肪细胞进行 RNA 测序分析（2020）表明，Pgam5 的缺失会增加 Ucp1（113730）的表达，Ucp1（113730）是一种以细胞自主方式增加线粒体能量消耗的蛋白质。Pgam5 消耗也增加了棕色脂肪细胞的耗氧量。Ucp1 表达的负调节需要磷酸酶活性和 Pgam5 的膜内切割。Pisd（612770）（一种线粒体脂质代谢酶）的酶活性是响应线粒体膜电位损失而发生的 Pgam5 裂解所必需的。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Lo 和 Hannink（2006）将 PGAM5 基因定位到 12 号染色体。

Hartz（2012）根据 PGAM5 序列（GenBank BC008196）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 PGAM5 基因定位到染色体 12q24.33。