合并免疫缺陷和巨幼细胞性贫血，伴或不伴高同型半胱氨酸血症; CIMAH
- 亚甲基四氢叶酸脱氢酶 1 缺乏
▼ 正文
有证据表明，伴有或不伴有高同型半胱氨酸血症 ( CIMAH ) 的联合免疫缺陷和巨幼细胞性贫血 (CIMAH ) 是由染色体 14q23 上的 MTHFD1 基因 ( 172460 ) 的复合杂合突变引起的。
▼ 说明
伴有或不伴有高同型半胱氨酸血症的联合免疫缺陷和巨幼细胞性贫血是由于亚甲基四氢叶酸脱氢酶-1缺乏而导致的叶酸代谢先天性缺陷。表现可能包括溶血性尿毒症综合征、大红细胞增多症、癫痫、听力损失、视网膜病变、轻度智力障碍、涉及所有亚群的淋巴细胞减少症和低T细胞受体切除环。补充亚叶酸是一种有效的治疗方法（Ramakrishnan 等人的总结，2016）。
▼ 临床特征
沃特金斯等人(2011)描述了一名女婴，其父母为德系犹太裔和俄罗斯裔，父母健康，非近亲结婚，2 个月大时出现发烧症状，面色苍白。她患有巨幼细胞性贫血、非典型溶血性尿毒症综合征（HUS）和严重的联合免疫缺陷。血清钴胺素水平在参考范围内，但血液中总同型半胱氨酸水平持续升高。对培养的成纤维细胞的研究表明，标记的外源性氰钴胺合成甲基钴胺素的选择性减少，提示同型半胱氨酸再甲基化紊乱。凯勒等人(2013)提供了有关该患者的更多信息。2 个月大时，在接受贫血和尿路感染治疗后不久，她被发现患有全血细胞减少症，并伴有乳酸脱氢酶升高。支气管肺泡灌洗显示有耶氏肺孢子菌感染，随后她又出现了白色念珠菌感染。3 个月大时的免疫学研究显示明显的低丙种球蛋白血症和淋巴细胞减少，T 细胞、B 细胞或自然杀伤细胞很少。骨髓活检显示巨大条带和核质不同步，外周血涂片显示中性粒细胞过度分叶。没有恶性肿瘤的证据。血清维生素 B12 和叶酸水平正常，但同型半胱氨酸水平升高，蛋氨酸水平略低。该患者的神经表型包括轻度双侧感音神经性听力损失、多种抗癫痫药物无效的症状性部分性癫痫以及轻度智力低下。11 个月时的脑部 MRI 显示双侧小海马体，在 4 岁时的重复研究中没有变化。11 个月时，脑脊液氨基酸和神经递质谱正常。
布尔达等人(2015)报道了来自 2 个家庭的 4 名患者患有联合免疫缺陷和巨幼细胞贫血。一名患者（患者 2）是一名 18 个月大的女孩，父母非近亲法国所生，患者出现乏力、呕吐和皮肤黄疸。她患有以细胞分裂和血小板减少为特征的贫血，表明患有非典型溶血性尿毒症综合征、微血管病、视网膜病和严重动脉高血压。骨髓分析显示红细胞生成障碍和巨幼细胞性贫血、白细胞减少和触珠蛋白低。血清钴胺素、转钴胺素和总血清不饱和钴胺素结合能力正常，血清叶酸也正常。然而，游离肉碱和总肉碱均略有下降，氨基酸和有机酸分析显示高同型半胱氨酸血症、低正常蛋氨酸和正常甲基丙二酸。通过继续使用羟钴胺、亚叶酸和甜菜碱治疗，患者反应缓慢但完全。6 岁时，她的精神运动发育和脑部 MRI 均正常，但之前诊断出的视网膜病变恶化，且对治疗没有反应。3号患者是一名22岁的女性，来自瑞典血统的非近亲结婚家庭，由于她的两个哥哥姐姐有病史，她从出生起就受到密切监测。出生后第 4 天的血液学检查显示巨幼细胞骨髓具有轻微的巨幼细胞外观，与钴胺素或叶酸缺乏一致，并且细胞大小不等明显。9 周龄时，出现贫血和高 MCV，并被诊断为硫胺素反应性巨幼细胞性贫血。4个月时，Hgb和MCV恢复正常，叶酸和钴胺素治疗终止。然后，骨髓几乎正常化，母细胞红细胞生成和骨髓生成正常。7 个月大时，她出现贫血并出现全身炎症状态。出现高滴度抗DNA和横纹肌自身抗体，抗核抗体呈阳性。血清转氨酶仅轻微升高。肝活检显示汇管区和小叶有低度淋巴组织细胞炎症。骨髓显示巨幼细胞性贫血，伴有红细胞大小不均和骨髓生成紊乱。她没有表现出高同型半胱氨酸血症。通过输血、输注丙种球蛋白、皮质类固醇、钴胺素和叶酸，她得到了成功的治疗，且反应迅速。通过补充叶酸，她的临床状况仍然良好。她的同胞们一直健康到六周大。她的妹妹（患者 4）患了念珠菌病，并在 9 周大时出现贫血、呕吐和呼吸困难。她的兄弟（患者 5）出现发烧、符合手足口病的病变、呕吐和呼吸困难。9 周时，他被发现患有贫血、白细胞减少症和血小板增多症，并伴有严重代谢性酸中毒。两人均在数小时内死亡。
拉马克里希南等人(2016)报道了 2 名兄弟患有联合免疫缺陷和巨幼细胞性贫血。一名兄弟在 4 个月大时出现与耶氏疟原虫肺炎一致的临床和免疫学特征。严重联合免疫缺陷的诊断依据是对该病原体的易感性和涉及所有淋巴亚群的严重淋巴细胞减少症。在免疫球蛋白替代、预防性复方新诺明和氟康唑治疗后，他仍未出现明显感染。4岁时，他出现严重的大细胞性贫血，骨髓检查证实为巨幼细胞性贫血。他的弟弟被发现患有严重的淋巴细胞减少症，并接受了复方新诺明和氟康唑的预防性治疗。他对蛋白质疫苗有反应，但对结合多糖疫苗没有反应。他在 9 岁时患上了化脓性关节炎，随后接受了免疫球蛋白替代治疗。回顾性分析，两兄弟从婴儿期起就表现出严重的大红细胞增多症。亚叶酸治疗完全消除了贫血，没有进一步发作，并改善了淋巴细胞功能和数量。
比德拉等人(2020)报道了一名患有联合免疫缺陷和巨幼细胞贫血的 34 岁女性，她在 6 个月大时被诊断患有巨幼细胞贫血。奇瑞等人(2013)研究了这位 20 岁时的患者，并将贫血归因于 GIF ( 609342 ) 杂合变异与 FUT2 ( 182100 ) 变异相结合引起的钴胺素缺乏。比德拉等人(2020)指出，尽管钴胺素治疗改善了贫血，但患者也有从婴儿期开始的免疫缺陷病史，并伴有反复肺部感染。由于钴胺素缺乏的诊断不能解释免疫缺陷，Bidla 等人(2020)进行了外显子组测序并鉴定了 MTHFD1 基因中的复合杂合突变。
▼ 遗传
联合免疫缺陷和巨幼细胞贫血是一种常染色体隐性遗传疾病（Watkins 等，2011）。
▼ 临床管理
该CIMAH患者最初由Watkins 等人报道(2011)接受肌内羟钴胺、口服叶酸和甜菜碱治疗。使用 IVIG 和预防性甲氧苄啶/磺胺甲恶唑治疗和预防严重感染。Burda 等人报道的CIMAH患者。（2015）和Ramakrishnan 等人(2016)接受了类似的治疗，并通过补充亚叶酸保持临床良好。
▼ 分子遗传学
Watkins 等人在患有联合免疫缺陷和巨幼细胞性贫血并伴有高同型半胱氨酸血症的儿童中(2011)鉴定了 MTHFD1 基因中的复合杂合突变 ( 172460.0003 - 172460.0004 )。
Burda 等人在一个患有CIMAH的瑞典家庭中的一名法国患者和 3 名同胞中(2015)鉴定了 MTHFD1 基因中的复合杂合突变 ( 172460.0005 - 172460.0008 )。
在CIMAH的 2 个兄弟中，Ramakrishnan 等人(2016)鉴定了 MTHFD1 基因中的复合杂合突变 ( 172460.0009 - 172460.0010 )。
Bidla 等人对一名患有CIMAH的 34 岁女性进行了全外显子组测序(2020)鉴定了 MTHFD1 基因中的复合杂合突变 (S276R, 172460.0003和 G276R, 172460.0011 )。通过全外显子组测序鉴定出的突变也存在于患者受影响的兄弟中。她的母亲是 G276R 突变的携带者；父亲无法接受检测。对患者成纤维细胞的研究表明 MTHFD1 蛋白表达减少且 MTHFD1 酶活性缺失。比德拉等人(2020)检查了另外 3 名 CIAMH 患者的成纤维细胞中的 MTHFD1 蛋白表达和酶活性以及 MTHFD1 基因中的复合杂合变异体（参见172460.0003、172460.0005和172460.0007 ），发现蛋白含量降低且酶活性缺失。
