婴儿白内障、皮肤异常、谷氨酸过量和智力发育受损; CASGID

除了婴儿白内障、皮肤异常和智力发育受损的临床特征外，CASGID 的特点是脑内和尿液中谷氨酸过量惊人，且谷氨酰胺几乎检测不到。 在 GLS 基因中发现了功能获得性突变（参见分子遗传学）（Rumping 等人，2019）。 GLS 功能丧失与发育性和癫痫性脑病 71（DEE71; 618328） 以及整体发育迟缓和进行性共济失调综合征（GDPAG; 618412） 有关。

▼ 临床特征

鲁平等人（2019） 报道了一名在 3 个月大时被诊断患有双侧白内障的女性，她是非近亲荷兰父母足月妊娠的产物。 摘除并更换晶状体后，眼神交流仍然缺失。 8 个月大时，发育迟缓，头围从 0 标准差（SD） 下降到 -2 SD。 她的四肢、脸颊和耳朵反复出现皮肤异常，但不伴有瘙痒，特征为约 1 厘米的红斑皮下结节。 这些病变的组织病理学分析显示，真皮表面有深层血管周围和腺周淋巴组织细胞浸润和明显的白细胞破坏，以及表皮局灶性空泡改变、角化过度和角化不全。 随着时间的推移，这个女孩失去了发出有意义的声音和坐下的能力。 她出现严重的轴向肌张力减退，导致脊柱后侧凸。 性兴奋后，她表现出不受控制的运动性激动和自残行为。 11岁时，她能够使用手势进行交流，理解口头单成分指令，并驾驶自己的轮椅。 广泛的诊断评估显示，皮质和白质中的谷氨酰胺水平极低，而谷氨酸水平很高，这与定量脑质子磁共振波谱和磁共振波谱成像的检测结果一致。 脑脊液和血浆中谷氨酸和谷氨酰胺的水平不受影响。 16 个月大时的脑部 MRI 显示髓鞘形成延迟。 对储存的尿液样本的分析同样显示出低浓度的谷氨酰胺和高浓度的谷氨酸。

▼ 分子遗传学

Rumping 等人通过基于三重奏的全外显子组测序（2019） 在一名患有婴儿白内障、皮肤异常、谷氨酸过量和智力发育障碍的女孩中发现了 GLS 基因（S482C; 138280.0004） 的杂合从头错义变异。 患者成纤维细胞显示细胞内谷氨酸与谷氨酰胺的比率增加。 将突变蛋白转染到 HEK293 细胞中会强烈增加谷氨酸与谷氨酰胺的比率，而引入野生型 GLS 则没有效果。 对 1,000 多个属中的 GLS 序列进行比对表明，GLS 催化位点附近的 ser482 以及直接参与催化过程的残基在进化上极其保守。 鲁平等人（2019） 指出，用 cys 替代 ser482 改变了 tyr466 的静电环境，tyr466 是使谷氨酰胺质子化的催化残基之一，从而加速脱氨基为谷氨酸。 这种变化可能会增强质子捐赠的倾向，从而提高反应速度。 在 1 细胞阶段的斑马鱼胚胎中注射 S482C-GLS cDNA 导致 47 个胚胎中的 34 个（72%） 出现结构性晶状体混浊，而在对照胚胎中未观察到混浊。