E2F转录因子1; E2F1

转录因子 E2F
视网膜母细胞瘤结合蛋白 3；RBP3
视网膜母细胞瘤相关蛋白 1；RBAP1

HGNC 批准的基因符号：E2F1

细胞遗传学位置：20q11.22 基因组坐标（GRCh38）：20:33,675,476-33,686,384（来自 NCBI）

▼ 描述

E2F1 转录因子通常对于细胞增殖来说是可有可无的，但会根据特定提示选择性激活。它激活后可促进增殖或凋亡，是 RB1 蛋白（614041）的关键下游靶标。当 E2F1 因 DNA 损伤而被激活时，会驱动促凋亡基因的表达（Morris 等人总结，2008）。

▼ 克隆与表达

许多 DNA 肿瘤病毒似乎具有转化活性，部分原因是它们能够结合 RB1 基因产物并使其失活（Nevins，1992）。多种细胞蛋白结合 RB1，包括转录因子 E2F。E2F 最初被鉴定为 DNA 结合蛋白，对于腺病毒 E2 启动子的 E1A 依赖性激活至关重要。E2F 结合位点存在于许多细胞基因的启动子中，其产物参与细胞增殖，尤其是 DNA 合成。赫林等人（1992）克隆了编码 E2F1 的 cDNA，他们将其称为 RBP3。推导的 437 个氨基酸的 E2F1 蛋白的计算分子量为 47 kD，并且包含核定位信号。Northern 印迹分析检测到一个 3.1 kb 的转录物，该转录物在心脏、大脑和胎盘中高表达，在骨骼肌中表达较弱，肾脏和胰腺。凯林等人（1992）孤立克隆了E2F1，他们将其称为RBAP1。

李斯等人（1993）通过低严格杂交鉴定了另外 2 个 E2F 相关 cDNA。Northern印迹分析表明，两者与E2F1密切相关并且具有相似的特性，尽管它们的表达水平低于E2F1。

通过免疫组织化学分析，Paik 等人（2010）发现 E2F1 与核糖体 RNA 加工蛋白 RRP1B（610654）共定位于几种人类细胞系的核仁和点状核质灶中。

▼ 基因结构

Neuman 等人（1996）发现人类 E2F1 基因由 7 个外显子组成，跨度约为 11 kb。内含子 4 不具有共有的 5-素数和 3-素数剪接位点。与 E2F 家族的其他成员一样，E2F1 蛋白包含 N 端 DNA 结合结构域和 C 端酸性氨基酸反式激活结构域。

▼

通过荧光原位杂交作图，Neuman 等人（1996）将 E2F1 基因对应到 20q11.2。Lees 等人将 FISH 与包含每个基因座的基因组粘粒探针结合使用（1993）将 E2F2 基因（600426）对应到 1p36，将 E2F3 基因（600427）对应到 6p22。

▼ 基因功能

孤立，Helin 等人（1992）和凯林等人（1992）表明E2F1与RB（180200）相互作用，结合E2F DNA识别序列，并且可以诱导基因激活。

各种实验结果表明转录因子 E2F 是哺乳动物细胞周期中 G1/S 相转变的关键决定因素，用于激活一组编码 DNA 复制所需蛋白质的基因的转录。此外，E2F 活性似乎直接受视网膜母细胞瘤蛋白的作用调节，并通过 G1 细胞周期蛋白和相关激酶的作用间接调节。大谷等人（1995）表明 G1 细胞周期蛋白的积累受 E2F1 调节。E2F 结合位点存在于细胞周期蛋白 E（123837）和细胞周期蛋白 D1（168461）启动子中。两个启动子均由 E2F 基因产物激活，至少对于细胞周期蛋白 E 而言，E2F 位点有助于细胞周期依赖性控制。他们发现，重组腺病毒载体编码的E2F1产物表达后，内源细胞周期蛋白E基因被激活。结果表明 E2F1 和细胞周期蛋白 E 参与自动调节环路，该环路控制着影响细胞进展至 G1 期的关键活动的积累。

RB1 抑制细胞周期从 G1 期进展到 S 期，并与许多细胞蛋白结合。张等人（1999）提供的证据表明，RB1 通常必须与转录因子 E2F 家族相互作用才能将细胞阻滞在 G1 期，并且这种阻滞是由 RB-E2F 复合物主动转录抑制引起的，而不是 E2F 失活所致。因此，E2F 在细胞周期调节中的主要作用是该阻遏蛋白复合物的组装。张等人（1999）证明 RB1-E2F 复合物的主动抑制介导由转化生长因子-β（TGFB; 190180）、p16（INK4A）（CDKN2A; 600160）和接触抑制触发的 G1 停滞。

菲利普斯等人（1999）表明 E2F1 可以通过死亡受体依赖性机制、下调 TRAF2（601895）蛋白水平并抑制抗凋亡信号如 NFKB 的激活来诱导细胞凋亡（参见 164011）。这样，孤立于p53，E2F1表达可以导致细胞对多种药物的凋亡敏感。E2F1 活性的失调发生在大多数人类肿瘤中，作者认为 E2F1 抑制抗凋亡信号传导的能力可能有助于增强转化细胞对化疗药物的敏感性。

张和 Chellappan（1995）指出，E2F 因子以同二聚体或异二聚体的形式与 DNA 结合，并与二聚伙伴 DP1（189902）或 DP2（602160）相关。

对循环外周 T 细胞的 T 细胞受体的强烈刺激会导致 TCR 激活诱导的细胞死亡（TCR-AICD）导致其凋亡。Lissy 等人使用 TUNEL（TdT 介导的 dUTP 缺口末端标记）分析（2000）表明，接受 TCR-AICD 的 T 细胞会诱导 p53（191170）相关基因 TP73（601990）。引入显性失活 E2F1 或 TP73，但不引入 E2F2、E2F4（600659）或 p53，可以保护细胞免受 TCR-AICD 的影响。不表达 E2F1 或 TP73 的原代 T 细胞也不进行 TCR-AICD。莉西等人（2000）得出结论，TCR-AICD 发生于 G1 期晚期细胞周期检查点，孤立于 p53，依赖于 E2F1 和 TP73。

Sherr（1998）在一篇综述中指出，E2F1 通过诱导 ARF（CDKN2A）来诱导 p53 依赖性细胞凋亡，从而中和 MDM2（164785）并稳定 p53。欧文等人（2000）发现 E2F1 的瞬时表达会导致 p73 mRNA 积累、激活 p73 启动子并增加 TP73 蛋白水平，但不影响 TP63（603273）。TUNEL 分析表明，在缺乏 p53 或 p73 的表达 E2F1 的细胞中，细胞凋亡减少，而在缺乏这两种蛋白的细胞中几乎检测不到细胞凋亡，这表明 E2F1 可以通过 p73 以不依赖于 p53 的方式诱导细胞凋亡。

古川等人（2002）鉴定了人 APAF1（602233）启动子区域内的 E2F1 结合元件，并在染色质免疫沉淀测定中证实了结合。他们发现，E2F1 诱导的细胞凋亡伴随着半胱天冬酶-9（602234）激活和 APAF1 表达增强，而没有细胞色素 c 的胞质积累。APAF1 的过度表达导致半胱天冬酶-9 直接激活，而不会损伤线粒体，并启动半胱天冬酶级联反应。

Nevins（2001）回顾了 Rb/E2F 通路在细胞增殖、细胞命运决定和癌症中的作用。

MYC（190080）诱导 E2F1、E2F2 和 E2F3 基因的转录。Leone 等人使用删除了单个 E2f 基因的原代小鼠胚胎成纤维细胞（2001）表明 MYC 诱导的 S 期和细胞凋亡需要不同的 E2F 活性。在 E2f2 或 E2f3 缺失但 E2f1 或 E2f4 缺失的情况下，Myc 诱导 S 期的能力会受损。相比之下，在 E2f1 删除的细胞中，Myc 诱导细胞凋亡的能力显着降低，但 E2f2 或 E2f3 则没有。作者提出，特定 E2F 活性的诱导是控制细胞增殖和细胞命运决定的 MYC 途径的重要组成部分。

法哈斯等人（2002）得出结论，E2F1 和 E2F4 蛋白在早期脂肪细胞分化的调节中发挥直接作用。Fajas 等人使用电泳迁移率变动分析和免疫沉淀实验（2002）证明 E2F 家族成员在体外和体内与 PPARG（601487）启动子结合。Fajas 等人结合使用敲除小鼠和嵌合小鼠进行体外实验和体内实验（2002）证明 E2F1 的缺失会损害脂肪生成。作者得出结论，E2F1 在脂肪形成的早期阶段诱导 PPARG 转录。

德·安吉利斯等人（2003）表明人 ATF4（604064）和 RBP3 在体外和体内二聚化，并且 RBP3 增强了 ATF4 反式激活活性。两种蛋白的表达在小鼠生肌细胞系的分化过程中均增加。

刘等人（2004）提供的证据表明 TOPBP1（607760）将 BRG1（SMARCA4; 603254）/BRM（SMARCA2; 600014）募集到 E2F1 响应启动子以抑制 E2F1 的转录活性，但不抑制其他 E2F 因子。E2F1 的抑制抑制了 S 期 E2F1 依赖性细胞凋亡和 DNA 损伤。TOPBP1 也被 E2F 诱导，并在 G1/S 转变期间与 E2F1 相互作用。刘等人（2004）得出结论，E2F1 和 TOPBP1 形成反馈调节以防止 DNA 复制过程中的细胞凋亡。

奥唐纳等人（2005）表明 c-Myc 激活人类 13 号染色体上 6 个 miRNA 簇的表达（参见 609415）。染色质免疫沉淀实验表明 c-Myc 直接与该位点结合。转录因子 E2F1 是 c-Myc 的另一个靶标，可促进细胞周期进展。奥唐纳等人（2005）发现 E2F1 的表达受到该簇中 2 个 miRNA 的负调控，即 miR17-5p（609416）和 miR20a（609420）。奥唐纳等人（2005）得出的结论是，他们的发现扩展了 c-Myc 靶基因网络内已知的转录物类别，并揭示了 c-Myc 同时激活 E2F1 转录并限制其翻译的机制，从而允许严格控制的增殖信号。

E2F1 标记的 box 结构域和邻近区域对于 E2F1 凋亡诱导的特异性至关重要。Hallstrom 和 Nevins（2006）在人胸腺 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选中使用 E2F1 的标记框结构域，将 JAB1（604850）鉴定为 E2F1 结合伴侣。JAB1 和 E2F1 在大鼠胚胎成纤维细胞中共表达可协同诱导细胞凋亡，与诱导 p53 蛋白积累一致。相反，JAB1 不与 E2F1 协同促进细胞周期进入。JAB1耗尽的细胞缺乏E2F1诱导的细胞凋亡和p53积累的诱导。Hallstrom 和 Nevins（2006）得出结论，JAB1 是 E2F1 凋亡功能的重要辅助因子。

Lim 等人通过对脂多糖（LPS）刺激的单核细胞中 RELA（164014）结合位点进行全基因组定位，并结合全局基因表达谱进行分析（2007）在与 NFKB 靶基因相关的 RELA 结合位点中发现了 E2F1 结合基序的过度表达。内源性 E2F1 的敲低会损害促炎细胞因子 CCL3（182283）、IL23A（605580）、TNF（191160）和 IL1B（147720）的 LPS 诱导能力。连续染色质免疫沉淀和免疫共沉淀分析表明，在 LPS 刺激的单核细胞中，E2F1 以与 p50（164011）/RELA 的复合物形式存在。林等人（2007）得出结论，E2F1 正向调节一系列 NFKB 靶基因，并且 E2F1 在 TLR4（603030）通路中具有关键作用。

莫里斯等人（2008）证明 E2F1 是 β-连环蛋白（116806）/T 细胞因子（TCF）依赖性转录的有效且特异性抑制剂，并且该功能有助于 E2F1 诱导的细胞凋亡。E2F1 失调会抑制腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC; 611731）/糖原合酶激酶 3（GSK3; 参见 606784）孤立的方式中的 β- 连环蛋白活性，从而减少包括 c-MYC（190080）在内的关键 β-连环蛋白靶标的表达。这种相互作用解释了为什么结直肠肿瘤的异常增殖依赖于β-连环蛋白转录，而RB1却保持完整。值得注意的是，E2F1 活性也受到细胞周期蛋白依赖性激酶 8（CDK8；603184）（一种结直肠癌蛋白）的抑制。CDK8 水平升高可保护 β-连环蛋白/TCF 依赖性转录免受 E2F1 的抑制。莫里斯等人（2008）得出的结论是，

为了解决 E2F1、E2F2（600426）和 E2F3（600427）在体内正常哺乳动物细胞中的功能，Chen 等人（2009）重点研究了小鼠视网膜，这是一种相对简单的中枢神经系统组成部分，可以在不影响生存能力的情况下进行基因操纵，并为发育和癌症提供了相当多的见解。作者表明，与成纤维细胞不同，E2f1、E2f2 和 E2f3 缺失的视网膜祖细胞或激活的米勒胶质细胞可以分裂。陈等人（2009）将这种效应归因于与 Mycn（164840）的功能互换性。然而，激活 E2fs 的丧失导致 p53（191170）脱乙酰酶 Sirt1（604479）下调、p53 过度乙酰化和细胞凋亡增加，从而在体内建立了一个新的 E2f-Sirt1-p53 存活轴。陈等人。

Chong 等人使用一组组织特异性 cre 转基因小鼠和条件 E2f 等位基因（2009）研究了 E2f1、E2f2 和 E2f3 三重缺陷对小鼠胚胎干细胞、胚胎和小肠的影响。他们表明，在正常分裂的祖细胞中，E2f1-3 作为转录激活剂发挥作用，但对于细胞分裂来说是可有可无的，而是细胞生存所必需的。在分化细胞中，E2f1-3 与 Rb（180200）形成复合物，作为阻遏物，沉默 E2f 靶标并促进退出细胞周期。分化细胞中 Rb 的失活导致 E2f1-3 从阻遏物转变为激活物，从而导致 E2f 响应靶点的超激活和异位细胞分裂。E2f1-3 的缺失完全抑制了 Rb 缺乏引起的这些表型。冲等人。

LRRK2（609007）的功能获得性突变会导致帕金森病（PARK8; 607060），其特征是多巴胺能神经元的年龄依赖性变性。格尔克等人（2010）发现 LRRK2 与 miRNA 通路相互作用来调节蛋白质合成。他们表明，果蝇 E2f1 和 Dp 的 mRNA 先前与细胞周期和生存控制有关（Girling et al., 1993），分别受到 miRNA Let7（MIRLET7A1; 605386）和 miR184（613146）的翻译抑制。致病性人 LRRK2 拮抗 Let7 和 miR184，导致 E2f1 和 Dp 过量产生，这对于 LRRK2 发病机制至关重要。在果蝇中，Let7 的基因缺失、antagomir 介导的 Let7 和 miR184 作用的阻断、Dp 靶标保护器的转基因表达，或用对 Let7 无反应的 Dp 转基因替代内源性 Dp 均具有与致病性 LRRK2 相似的毒性作用。相反，增加 Let7 或 miR184 的水平会减弱 LRRK2 的致病作用。人 LRRK2 与 RNA 诱导沉默复合物（RISC）的果蝇 Argonaute-1（EIF2C1 或 AGO1；606228）或人 Argonaute-2（EIF2C2 或 AGO2；606229）相关。在老年果蝇大脑中，Ago1 蛋白水平受到人 LRRK2 的负调节。此外，致病性 LRRK2 促进磷酸化 4EBP1（EIF4EPB1；602223）与人 AGO2 的关联。格尔克等人（2010）得出结论，由 miRNA 通路损伤引起的 E2F1 和 DP 合成失调是 LRRK2 发病机制中的一个关键事件，这表明基于 miRNA 的新型治疗策略可能对帕金森病有用。增加 Let7 或 miR184 的水平可减弱 LRRK2 的致病作用。人 LRRK2 与 RNA 诱导沉默复合物（RISC）的果蝇 Argonaute-1（EIF2C1 或 AGO1；606228）或人 Argonaute-2（EIF2C2 或 AGO2；606229）相关。在老年果蝇大脑中，Ago1 蛋白水平受到人 LRRK2 的负调节。此外，致病性 LRRK2 促进磷酸化 4EBP1（EIF4EPB1；602223）与人 AGO2 的关联。格尔克等人（2010）得出结论，由 miRNA 通路损伤引起的 E2F1 和 DP 合成失调是 LRRK2 发病机制中的一个关键事件，这表明基于 miRNA 的新型治疗策略可能对帕金森病有用。增加 Let7 或 miR184 的水平可减弱 LRRK2 的致病作用。人 LRRK2 与 RNA 诱导沉默复合物（RISC）的果蝇 Argonaute-1（EIF2C1 或 AGO1；606228）或人 Argonaute-2（EIF2C2 或 AGO2；606229）相关。在老年果蝇大脑中，Ago1 蛋白水平受到人 LRRK2 的负调节。此外，致病性 LRRK2 促进磷酸化 4EBP1（EIF4EPB1；602223）与人 AGO2 的关联。格尔克等人（2010）得出结论，由 miRNA 通路损伤引起的 E2F1 和 DP 合成失调是 LRRK2 发病机制中的一个关键事件，这表明基于 miRNA 的新型治疗策略可能对帕金森病有用。或AGO2；RNA 诱导沉默复合物（RISC）的 606229）。在老年果蝇大脑中，Ago1 蛋白水平受到人 LRRK2 的负调节。此外，致病性 LRRK2 促进磷酸化 4EBP1（EIF4EPB1；602223）与人 AGO2 的关联。格尔克等人（2010）得出结论，由 miRNA 通路损伤引起的 E2F1 和 DP 合成失调是 LRRK2 发病机制中的一个关键事件，这表明基于 miRNA 的新型治疗策略可能对帕金森病有用。或AGO2；RNA 诱导沉默复合物（RISC）的 606229）。在老年果蝇大脑中，Ago1 蛋白水平受到人 LRRK2 的负调节。此外，致病性 LRRK2 促进磷酸化 4EBP1（EIF4EPB1；602223）与人 AGO2 的关联。格尔克等人（2010）得出结论，由 miRNA 通路损伤引起的 E2F1 和 DP 合成失调是 LRRK2 发病机制中的一个关键事件，这表明基于 miRNA 的新型治疗策略可能对帕金森病有用。

Paik 等人使用半定量 RT-PCR（2010）发现，E2F1 的过度表达（而非其他 E2F 家族成员）在几种人类细胞系中上调了 RRP1B 的表达。相反，E2F1 的敲低会减少 RRP1B 的转录。RRP1B 表达在人类细胞系和原代包皮成纤维细胞的 G1/S 转变时达到峰值，与 E2F1 表达一致。截短分析与报告基因检测相结合表明，E2F1 仅在最近的 E2F 位点结合并激活 RRP1B 启动子。将人类细胞系暴露于几种 DNA 损伤剂后，RRP1B 表达也会升高。RRP1B 的敲低减少了基因毒剂或 E2F1 过表达诱导的细胞凋亡，但对 E2F1 调节的细胞增殖没有影响。RRP1B 的敲低会降低 E2F1 依赖性凋亡基因子集的表达，包括半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）、半胱天冬酶-7（CASP7; 601761）和 APAF1。免疫共沉淀、蛋白质下拉和染色质免疫沉淀测定表明，RRP1B 对这些基因的调节是通过 RRP1B 与 E2F1 之间的直接相互作用而发生的。

通过分析小鼠胚胎干细胞染色质免疫沉淀测序和微阵列分析的数据，Gokhman 等人（2013）确定 E2f1 和 E2f4 是组蛋白基因表达的主要调节因子。这两个因素结合了所有检查的组蛋白基因。

▼ 动物模型

The retinoblastoma tumor suppressor protein is a transcriptional repressor that regulates gene expression by physically associating with transcription factors such as members of the E2F family. To address the function of E2F1 and the RB/E2F1 complex in vivo, Yamasaki et al.（1996） and Field et al.（1996） produced mice homozygous for a nonfunctional E2f1 allele. Both groups found that mice lacking E2f1 are viable and fertile. However, Yamasaki et al.（1996） found that they show testicular atrophy and exocrine gland dysplasia, and develop a broad and unusual spectrum of tumors. Although overexpression of E2F1 in tissue culture cells can stimulate cell proliferation and be oncogenic, loss of E2f1 in mice resulted in tumorigenesis, demonstrating that E2F1 also functions as a tumor suppressor. Field et al.（1996） found that E2f1 -/- mice exhibit a defect in T-lymphocyte development, leading to an excess of mature T cells due to a maturation stage-specific defect in thymocyte apoptosis. They also observed aberrant cell proliferation. Weinberg（1996） suggested that the findings of these 2 groups indicate that E2F1 satisfies the definition of a tumor suppressor gene.

为了研究小鼠中纯合 RB1 突变引起的细胞和发育表型对 E2F1 功能的需求，Tsai 等人（1998）将纯合小鼠杂交，以靶向破坏 Rb 基因（Jacks 等，1992）和 E2f1 基因（Yamasaki 等，1996）。Rb 抑癌基因突变小鼠在妊娠中期死亡，并出现红细胞生成、细胞周期控制和细胞凋亡缺陷。蔡等人（1998）表明，与 Rb 突变体相比，Rb 及其下游靶标 E2f1 的胚胎突变体表现出显着的细胞凋亡抑制作用，表明 E2f1 是这些效应的关键介质。Rb 突变体中细胞死亡所需的 p53 途径的上调在 Rb/E2f1 双突变体中也受到抑制。然而，

为了研究 E2F1 在 p53 依赖性细胞凋亡中的参与，Pan 等人（1998）将靶向破坏 E2f1 基因的小鼠（Yamasaki 等，1996）与携带编码 SV40 T 抗原前 121 个氨基酸的转基因的小鼠（Saenz Robles 等，1994）进行杂交。潘等人（1998）表明 E2f1 发出 p53 依赖性细胞凋亡信号，因为 E2f1 缺陷导致细胞凋亡减少 80%。E2F1 作用于 p53 上游，因为 p53 靶基因的转录激活也受到损害。然而，E2f1 缺陷并没有加速肿瘤生长。与正常细胞不同，如果没有 E2f1，肿瘤细胞增殖就会受到损害，抵消了细胞凋亡减少的影响。这些研究可以解释 E2F1 在实验系统中既可以充当癌基因又可以充当肿瘤抑制基因的明显悖论。

Rb 肿瘤抑制途径被认为通过调节 E2F 活性在控制细胞增殖中发挥关键作用。E2F1、E2F2 和 E2F3 属于 E2F 因子的一个子类，被认为是转录激活因子，对于 G1/S 转变的进展非常重要。吴等人（2001）使用条件基因靶向方法证明，这 3 个 E2F 因子的联合丢失严重影响 E2F 靶标表达，并完全消除小鼠胚胎成纤维细胞进入 S 期、有丝分裂进展和增殖的能力。E2F 功能丧失会导致 CIP1（116899）蛋白升高，从而导致细胞周期蛋白依赖性激酶活性和 Rb 磷酸化降低。吴等人（2001）得出的结论是，这些发现表明 E2F 转录激活子的这一亚类在正反馈环路中发挥作用，通过 CIP1 的下调，导致 Rb 依赖性抑制失活和进入 S 期。Wu 等人通过靶向 E2F 转录激活子的整个子类（2001）为它们在细胞周期进展、增殖和发育中的重要作用提供了直接的遗传证据。吴等人（2001）最初生成并杂交了E2f1、E2f2和E2f3突变小鼠，发现虽然E2f1和E2f2缺失的小鼠能够存活并发育至成年，但E2f1和E2f3或E2f2和E2f3缺失的小鼠在胚胎发育过程中早期死亡，即胚胎第9.5天或之前，这表明E2F3在小鼠发育中发挥着核心作用。这导致 Rb 依赖性抑制和 S 期进入失活。Wu 等人通过靶向 E2F 转录激活子的整个子类（2001）为它们在细胞周期进展、增殖和发育中的重要作用提供了直接的遗传证据。吴等人（2001）最初生成并杂交了E2f1、E2f2和E2f3突变小鼠，发现虽然E2f1和E2f2缺失的小鼠能够存活并发育至成年，但E2f1和E2f3或E2f2和E2f3缺失的小鼠在胚胎发育过程中早期死亡，即胚胎第9.5天或之前，这表明E2F3在小鼠发育中发挥着核心作用。这导致 Rb 依赖性抑制和 S 期进入失活。Wu 等人通过靶向 E2F 转录激活子的整个子类（2001）为它们在细胞周期进展、增殖和发育中的重要作用提供了直接的遗传证据。吴等人（2001）最初生成并杂交了E2f1、E2f2和E2f3突变小鼠，发现虽然E2f1和E2f2缺失的小鼠能够存活并发育至成年，但E2f1和E2f3或E2f2和E2f3缺失的小鼠在胚胎发育过程中早期死亡，即胚胎第9.5天或之前，这表明E2F3在小鼠发育中发挥着核心作用（2001）为它们在细胞周期进展、增殖和发育中的重要作用提供了直接的遗传证据。吴等人（2001）最初生成并杂交了E2f1、E2f2和E2f3突变小鼠，发现虽然E2f1和E2f2缺失的小鼠能够存活并发育至成年，但E2f1和E2f3或E2f2和E2f3缺失的小鼠在胚胎发育过程中早期死亡，即胚胎第9.5天或之前，这表明E2F3在小鼠发育中发挥着核心作用（2001）为它们在细胞周期进展、增殖和发育中的重要作用提供了直接的遗传证据。吴等人（2001）最初生成并杂交了E2f1、E2f2和E2f3突变小鼠，发现虽然E2f1和E2f2缺失的小鼠能够存活并发育至成年，但E2f1和E2f3或E2f2和E2f3缺失的小鼠在胚胎发育过程中早期死亡，即胚胎第9.5天或之前，这表明E2F3在小鼠发育中发挥着核心作用。

伊格莱西亚斯等人（2004）产生了 E2f1 和 E2f2 缺陷的小鼠（600426）。小鼠出现非自身免疫性胰岛素缺乏型糖尿病和外分泌胰腺功能障碍，其特征是内分泌和外分泌细胞发育不良，以及腺泡和胰岛的数量和大小减少，并被导管结构和脂肪组织取代。突变的胰腺细胞表现出DNA复制率增加，但细胞凋亡率也增加，导致严重的胰腺萎缩。在 E2F1/E2F2 复合突变体胰腺中，参与 DNA 复制和细胞周期控制的基因表达上调。伊格莱西亚斯等人（2004）表明 E2F1/E2F2 活性负向控制成熟胰腺细胞的生长，并且对于维持成人分化的胰腺表型是必需的。

法哈斯等人（2004）生成了 E2f1 -/- 小鼠来评估 E2F1 对葡萄糖稳态的影响。由于出生后胰腺生长缺陷和胰岛细胞功能障碍，E2f1缺失小鼠在应对葡萄糖挑战时表现出胰岛素分泌受损。然而，E2f1缺失的小鼠并没有患上明显的糖尿病，因为它们由于脂肪组织量减少而对胰岛素过敏。

秦等人（2006）发现 E2f1 -/- 小鼠由于 Vegf 的过量产生而表现出增强的血管生成（192240）。在缺氧条件下，E2f1 与 p53 相关，并特异性下调 Vegf 的表达，但不下调其他缺氧诱导基因。秦等人（2006）确定介导 E2f1 诱导抑制的最小 Vegf 启动子包含一个 E2f1 结合位点，其中有 4 个 Sp1（189906）位点非常接近。

为了开始评估 E2F 因素的遗传复杂性，Tsai 等人（2008）在小鼠中单独或组合地灭活整个激活剂子集（E2F1；E2F2，600426；E2F3A 和 E2F3B，参见 600427）。他们证明 E2f3a 足以支持小鼠胚胎和出生后发育。值得注意的是，E2f3a 基因座的 E2f3b 或 E2f1 表达抑制了与 E2f3a 失活相关的所有出生后表型。蔡等人（2008）的结论是，激活剂之间存在显着的功能冗余，并且出生后发育期间 E2f3a 的具体需求是由控制其选择性时空表达的调控序列决定的，而不是由其内在蛋白质功能决定的。