具有免疫球蛋白和 EGF 因子同源结构域 1 的酪氨酸激酶; TIE1

蛋白质受体酪氨酸激酶 TIE 1
TIE

HGNC 批准的基因符号：TIE1

细胞遗传学定位：1p34.2 基因组坐标（GRCh38）：1:43,300,953-43,323,107（来自 NCBI）

▼ 描述

TIE1 是血管生成素（参见 ANGPT1, 601667）信号系统的重要组成部分，在血管重塑和炎症中发挥作用（Korhonen et al., 2016）。

▼ 克隆与表达

内皮细胞表面在一些重要的生理和病理过程中发挥关键作用，例如凝血、血管生成反应和炎症。帕塔宁等人（1992）克隆并表征了一种新型人内皮细胞表面受体酪氨酸激酶，命名为 TIE，即“具有 Ig 和 EGF 同源域的酪氨酸激酶”。用TIE cDNA表达载体转染的细胞产生117kD的糖基化多肽，其与针对TIE羧基末端产生的抗血清有反应。TIE 基因的表达似乎仅限于某些细胞系；在内皮细胞系和一些具有红系和巨核母细胞特征的髓系白血病细胞系中检测到大量 TIE mRNA。TIE 受体酪氨酸激酶可能参与多种蛋白质-蛋白质相互作用，

Shen 等人通过对小鼠胚胎和出生后小鼠进行免疫染色（2014）观察到Tie1在淋巴瓣中高表达。

▼ 测绘

Partanen 等人的地图（1992）通过同位素原位杂交证明TIE1基因位于1p34-p33。

与 TIE 受体酪氨酸激酶一样，TEK 受体酪氨酸激酶（600221）是一个密切相关的亚家族成员，几乎只在内皮细胞中表达。tek 和 tie 均已定位到小鼠 4 号染色体。TEK 基因位于人类 9p21 上（Dumont 等人，1994）。TEK基因也被标记为TIE2。

▼ 基因功能

Sato 等人（1995）通过同源重组在小鼠体内引入基因的靶向突变，研究了 TIE1 和 TIE2 在体内血管内皮细胞生长和分化过程中的功能。缺乏 Tie1 的胚胎无法建立血管内皮细胞的结构完整性，导致水肿和随后的局部出血。然而，对 Tie2 缺陷胚胎的分析表明，这种受体酪氨酸激酶在血管生成中很重要，特别是对于内皮细胞中血管网络的形成。因此，Tie2 的缺陷会扰乱血管的正常生长和组织，而 Tie1 的缺陷会导致血管渗漏。

Loughna 和 Sato（2001）表明，血管生成素-1 和孤儿受体 TIE1 的组合功能对于右侧静脉系统的发育至关重要，但对于左侧静脉系统来说却是可有可无的。这一发现揭示了在网络不对称性在形态上变得可辨别之前，就存在用于建立右侧和左侧血管网络的独特遗传程序。

Korhonen 等人使用荧光共振能量转移（FRET）测定法（2016）表明，TIE1 通过与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中的 TIE2（600221）直接相互作用而与血管生成素信号传导偶联，并且 ANG1（ANGPT1）和 ANG2（ANGPT2; 601922）都增强了这种相互作用。α-5（ITGA5; 135620）/β-1（ITGB1; 135630）整合素促进 ANG1 诱导的 TIE1 和 TIE2 异聚复合物的形成、TIE 受体激活和下游信号传导。在血管内皮细胞中 Tie1 缺失的小鼠中，Ang1 和 Ang2 诱导的 Tie2 激活和血管重塑减少或消失。此外，Tie1 缺失减少了 Tie2 磷酸化，并减弱了 Ang1 诱导的 Akt（164730）激活和 Foxo1（FOXO1A; 136533）失活。内皮 Tie1 对于 Ang1 和自分泌 Ang2 的激动剂活性至关重要，因为 Tie1 缺失会抑制 Ang2 转基因小鼠的自分泌 Ang2 激动剂活性。然而，在急性炎症过程中，负责与Tie2相互作用的Tie1胞外域迅速裂解，Ang1激动剂活性降低，自分泌Ang2激动剂活性丧失，导致Tie2信号传导减弱。在汉坦病毒感染患者中也观察到 TIE1 裂解。结果表明，TIE1 与 TIE2 直接相互作用，在非炎症条件下促进血管生成素诱导的血管反应，而在炎症条件下，TIE1 裂解导致 ANG2 激动剂活性和血管稳定性丧失。在急性炎症过程中，负责与 Tie2 相互作用的 Tie1 胞外域迅速裂解，Ang1 激动剂活性降低，自分泌 Ang2 激动剂活性丧失，导致 Tie2 信号传导减弱。在汉坦病毒感染患者中也观察到 TIE1 裂解。结果表明，TIE1 与 TIE2 直接相互作用，在非炎症条件下促进血管生成素诱导的血管反应，而在炎症条件下，TIE1 裂解导致 ANG2 激动剂活性和血管稳定性丧失。在急性炎症过程中，负责与 Tie2 相互作用的 Tie1 胞外域迅速裂解，Ang1 激动剂活性降低，自分泌 Ang2 激动剂活性丧失，导致 Tie2 信号传导减弱。在汉坦病毒感染患者中也观察到 TIE1 裂解。结果表明，TIE1 与 TIE2 直接相互作用，在非炎症条件下促进血管生成素诱导的血管反应，而在炎症条件下，TIE1 裂解导致 ANG2 激动剂活性和血管稳定性丧失。

▼ 分子遗传学

在 3 名患有淋巴水肿的意大利先证者（LMPHM11; 619401）中，Michelini 等人（2020）鉴定了 TIE1 基因突变的杂合性（参见，例如 600222.0001 和 600222.0002）。这些突变在 2 个可获取其亲属 DNA 的家庭中随疾病而分离，在 gnomAD 中以较低的次要等位基因频率发现。

▼ 动物模型

沉等人（2014）生成了 Tie1 缺陷的条件性基因敲除小鼠，并观察到胚胎（E） 13.5 天时皮下水肿的发展。在 E18.5 时，只有三分之二的突变小鼠还活着，而那些活着出生的小鼠，没有一个存活下来。发生了淋巴囊形成，但未发生初级淋巴网络重塑形成集合管，并且未检测到淋巴瓣膜。在 Tie1 缺失小鼠中也没有观察到淋巴管内皮细胞的浓缩，这是瓣膜发育的初始步骤。出生后诱导 Tie1 缺失的小鼠尾部皮肤淋巴环结构显着减少，爪子出现水肿。此外，突变小鼠耳部皮肤的淋巴管稀疏且杂乱。

拉波塔等人（2018）表明小鼠内皮 Tie1 缺失可抑制肿瘤血管生成并延迟晚期肿瘤生长。内皮细胞中 Tie1 的条件性缺失对肿瘤坏死形成之前原发肿瘤的血管化有直接影响，导致血管覆盖增加和血管灌注改善。与此同时，手术切除原发肿瘤减少了循环肿瘤细胞的数量，减少了转移，并延长了小鼠的总体生存期。此外，实验性小鼠转移模型中 Tie1 缺失可防止肿瘤细胞外渗至肺部并减少转移灶。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 淋巴畸形 11
TIE1，ARG436CYS（rs139244400）
一名 23 岁意大利女性（家庭 1）患有下肢淋巴水肿（LMPHM11；619401），Michelini 等人（2020）鉴定了 TIE1 基因中 c.1306C-T 转换（c.1306C-T, NM_001253357.1）的杂合性，导致 arg436 到 cys（R436C）取代。她临床上未受影响的母亲（淋巴闪烁扫描显示淋巴系统轻度异常）也是 R436C 杂合子，她的外祖母也是如此，她报告有周期性水肿发作；她未受影响的父亲和兄弟没有携带这种突变。该变体以低次要等位基因频率（0.0000319）存在于 gnomAD 数据库中。

.0002 淋巴畸形 11
TIE1，ARG1064HIS（rs34993202）
一名 47 岁意大利女性（家庭 3）患有下肢淋巴水肿（LMPHM11；619401），Michelini 等人（2020）鉴定了 TIE1 基因中 c.3191G-A 转换（c.3191G-A, NM_001253357.1）的杂合性，导致 arg1064 到 hiss（R1064H）取代。她受影响的母亲也是该突变的杂合子，在 gnomAD 数据库中发现该突变的次要等位基因频率较低（0.000772）。她未受影响的父亲没有携带这种突变。