X连锁脊髓小脑共济失调1

ATP2B3基因编码主要在脑中表达的钙转移ATP酶(Brown等,1996)。Ca(2 +)-ATPases是质膜泵的一个家族,由至少4个基因编码:12q21 染色体上的ATP2B1(108731);3p26上的ATP2B2(108733); ATP2B3;1q25上的ATP2B4(108732)。

细胞遗传学位置:Xq28
基因座标(GRCh38):X:153,517,676-153,582,928

Gene-Phenotype Relationships
Location Phenotype Phenotype
MIM number
Inheritance Phenotype
mapping key
Xq28 ?Spinocerebellar ataxia, X染色体连锁 1 302500 XLR 3

▼ 克隆和表达
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Stahl等(1992年)表明,大鼠ATP2B2和ATP2B3基因的产物在某些大脑区域特别丰富。

通过PCR,Brandt等人(1992年)检测到人类PMCA3在脊髓和大脑中的表达。剪接变体PMCA3b在肾上腺,脊髓和大脑中表达。主要在脊髓中存在3种其他PCR产物,提示存在其他选择性剪接变体。

布朗等(1996)分离了ATP2B3 cDNA的两个主要同工型,分别命名为3a和3b,分别编码1173和1,220个氨基酸蛋白。Northern印迹分析仅在大脑中检测到7 kb mRNA转录本。

Zanni等(2012)发现全长ATP2B3同工型在小脑中平行纤维-浦肯野神经元的突触前末端高表达。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交,体细胞杂种的分析,以及CEPH家族的遗传连锁分析,Wang等(1994)将ATP2B3基因定位到Xq28染色体上。

▼ 分子遗传学
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最初由Bertini等人报道的患有早发性X连锁脊髓小脑共济失调1(SCAX1; 302500)的受影响家庭中(2000),Zanni等(2012年)确定了ATP2B3中的突变(G1107D;300014.0001)。该突变通过X-外显子组测序鉴定,并通过Sanger测序证实。体外功能性表达研究表明,与野生型相比,突变蛋白具有缺陷的细胞内钙清除率,这表明该疾病是由于神经元中的钙稳态失调引起的。

体细胞突变

Beuschlein等(2013)对醛固酮生成腺瘤进行了外显子组测序,并在9个中的3个和2个中识别出编码钠/钾ATPaseα亚基的ATP1A1(182310)基因和编码钙ATPase的ATP2B3基因中的体细胞热点突变。分别产生醛固酮的腺瘤。这些ATPase在肾上腺细胞中表达,并控制钠,钾和钙离子的体内稳态。ATP1A1突变体的功能性体外研究显示,其泵浦活性降低,对钾的亲和力大大降低。对原发性肾上腺腺瘤细胞的电生理离体研究提供了进一步证据,证明具有ATPase改变的细胞出现了不适当的去极化作用。Beuschlein等人收集了308种产生醛固酮的腺瘤(2013年)在ATP1A1中发现16个(5.2%)体细胞突变,在ATP2B3中发现5个(1.6%)。与突变阴性病例相比,突变阳性病例显示出男性优势,血浆醛固酮浓度升高和钾浓度降低。

▼ 等位基因变异体(1个选定的示例):
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.0001脊椎小椎弓根X联结1(1家庭)
ATP2B3,GLY1107ASP
最初由Bertini等人报道的一个男孩和他的叔叔患有X连锁的脊髓小脑共济失调1(SCAX1; 302500)(2000),Zanni等(2012年)在ATP2B3基因的第20外显子中发现了3321G-A过渡,导致钙调蛋白结合域中高度保守的残基发生了gly1107-asp(G1107D)取代。该突变通过X-外显子组测序鉴定,并通过Sanger测序证实。通过定点诱变构建突变蛋白并在HeLa细胞中表达突变表明,在生理条件下,与野生型相比,突变蛋白在质膜上表达,但细胞内钙的挤出受损,胞质钙的保留时间延长。与细胞外流入相比,突变蛋白对细胞内钙从细胞内存储增加的响应的详细分析显示,突变体泵浦响应有细微的差异,但与钙从细胞中清除的减少相一致。