X连锁脊髓小脑共济失调1

ATP2B3基因编码主要在脑中表达的钙转移ATP酶（Brown等，1996）。Ca（2 +）-ATPases是质膜泵的一个家族，由至少4个基因编码：12q21 染色体上的ATP2B1（108731）；3p26上的ATP2B2（108733）; ATP2B3；1q25上的ATP2B4（108732）。

细胞遗传学位置：Xq28
基因座标（GRCh38）：X：153,517,676-153,582,928

▼ 克隆和表达
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Stahl等（1992年）表明，大鼠ATP2B2和ATP2B3基因的产物在某些大脑区域特别丰富。

通过PCR，Brandt等人（1992年）检测到人类PMCA3在脊髓和大脑中的表达。剪接变体PMCA3b在肾上腺，脊髓和大脑中表达。主要在脊髓中存在3种其他PCR产物，提示存在其他选择性剪接变体。

布朗等（1996）分离了ATP2B3 cDNA的两个主要同工型，分别命名为3a和3b，分别编码1173和1,220个氨基酸蛋白。Northern印迹分析仅在大脑中检测到7 kb mRNA转录本。

Zanni等（2012）发现全长ATP2B3同工型在小脑中平行纤维-浦肯野神经元的突触前末端高表达。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，体细胞杂种的分析，以及CEPH家族的遗传连锁分析，Wang等（1994）将ATP2B3基因定位到Xq28染色体上。

▼ 分子遗传学
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最初由Bertini等人报道的患有早发性X连锁脊髓小脑共济失调1（SCAX1; 302500）的受影响家庭中（2000），Zanni等（2012年）确定了ATP2B3中的突变（G1107D；300014.0001）。该突变通过X-外显子组测序鉴定，并通过Sanger测序证实。体外功能性表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白具有缺陷的细胞内钙清除率，这表明该疾病是由于神经元中的钙稳态失调引起的。

体细胞突变

Beuschlein等（2013）对醛固酮生成腺瘤进行了外显子组测序，并在9个中的3个和2个中识别出编码钠/钾ATPaseα亚基的ATP1A1（182310）基因和编码钙ATPase的ATP2B3基因中的体细胞热点突变。分别产生醛固酮的腺瘤。这些ATPase在肾上腺细胞中表达，并控制钠，钾和钙离子的体内稳态。ATP1A1突变体的功能性体外研究显示，其泵浦活性降低，对钾的亲和力大大降低。对原发性肾上腺腺瘤细胞的电生理离体研究提供了进一步证据，证明具有ATPase改变的细胞出现了不适当的去极化作用。Beuschlein等人收集了308种产生醛固酮的腺瘤（2013年）在ATP1A1中发现16个（5.2％）体细胞突变，在ATP2B3中发现5个（1.6％）。与突变阴性病例相比，突变阳性病例显示出男性优势，血浆醛固酮浓度升高和钾浓度降低。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001脊椎小椎弓根X联结1（1家庭）
ATP2B3，GLY1107ASP
最初由Bertini等人报道的一个男孩和他的叔叔患有X连锁的脊髓小脑共济失调1（SCAX1; 302500）（2000），Zanni等（2012年）在ATP2B3基因的第20外显子中发现了3321G-A过渡，导致钙调蛋白结合域中高度保守的残基发生了gly1107-asp（G1107D）取代。该突变通过X-外显子组测序鉴定，并通过Sanger测序证实。通过定点诱变构建突变蛋白并在HeLa细胞中表达突变表明，在生理条件下，与野生型相比，突变蛋白在质膜上表达，但细胞内钙的挤出受损，胞质钙的保留时间延长。与细胞外流入相比，突变蛋白对细胞内钙从细胞内存储增加的响应的详细分析显示，突变体泵浦响应有细微的差异，但与钙从细胞中清除的减少相一致。