原发性纤毛运动障碍，39; CILD39

• 原发性纤毛运动障碍，39，伴或不伴内翻

▼ 正文

有证据表明原发性纤毛运动障碍 39（伴或不伴反位（CILD39））是由染色体 11p15 上 LRRC56 基因（618227） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 描述

原发性纤毛运动障碍-39（CILD39） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生后不久开始出现慢性鼻窦肺部感染，约 50% 的患者存在偏侧性缺陷。尽管患者鼻腔纤毛样本具有正常结构，但详细研究可能会显示某些患者的纤毛动力学缺陷（Bonnefoy 等人，2018 年总结）。

有关原发性纤毛运动障碍的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 244400。

▼ 临床特征

博尼福伊等人（2018） 报道了来自 3 个不相关家庭的 4 名患者患有类似的疾病，提示纤毛病。第一家庭中唯一受影响的孩子是一名巴基斯坦近亲父母所生的女孩，她从婴儿期起就患有反复呼吸道感染、慢性咳嗽和耳部感染。胸部影像显示右位心和支气管扩张。鼻活检样本显示动力蛋白臂完整、结构正常、纤毛跳动频率正常和颗粒清除率。尽管在气液界面培养的上皮细胞产生了健康的纤毛上皮，但纤毛的搏动模式是运动障碍的并且搏动频率与正常相比降低。在第二个家庭中，科威特近亲父母所生的两名男性胎儿在产前超声检查中被发现患有致命的先天性心脏畸形。两次妊娠均被终止，尸检显示两人有相似的发现，包括胸腹部器官的反位和复杂的先天性心脏畸形，如右心室双出口、右心室占优势、左心室发育不全或缺如、肺发育不全以及房室不协调的心房位置。家庭 3 中唯一的患者是一名 27 岁男性，患有逆位和新生儿呼吸道疾病。他在童年和成年期间患有反复下呼吸道感染、慢性咳嗽和反复发作的中耳疾病。一些鼻纤毛活检显示正常的纤毛结构和正常的纤毛跳动模式和频率以及良好的颗粒清除率。电子显微镜显示动力蛋白臂、微管和纤毛长度正常。博尼福伊等人（2018） 指出，来自第一和第三家庭的 2 名患者的研究结果与原发性纤毛运动障碍的正式诊断不一致，但表型让人想起这种疾病。

▼ 遗传

Bonnefoy等人报告的CILD39在家族中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bonnefoy等人在来自3个无关家庭的4名患者中，包括1个家庭的2名男性胎儿，患有CILD39（2018） 鉴定了 LRRC56 基因（618227.0001-618227.0004） 中的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过全外显子组测序或一组基因的下一代测序发现的，与家族中的疾病分开。有2个剪接位点突变、1个无义突变和1个错义突变。相应的错义突变（L140P）在布氏锥虫中的表达表明，它导致鞭毛运动性降低和外动力蛋白臂数量减少，这与部分功能丧失一致。剪接位点和无义突变预计会导致无功能的蛋白质和功能丧失。培养的 1 名患者的鼻上皮纤毛细胞显示出纤毛运动障碍，但没有结构性纤毛缺陷，表明 LRRC56 功能存在物种差异。研究结果表明，LRRC56 充当货物蛋白，该基因的突变会导致动力蛋白转移缺陷，而不是纤毛组成或组装缺陷。

▼ 动物模型

博尼福伊等人（2018） 生成了 Lrrc56 缺失的 T. brucei，并观察到鞭毛跳动和细胞游动显着减少，一些细胞努力完成细胞分裂并保持其后肢附着。表型表明胞质分裂缓慢，世代时间增加，这是布氏锥虫运动缺陷的典型特征。显微镜分析表明，Lrrc56 缺失的 T. brucei 的运动缺陷是由于轴丝远端部分缺乏外动力蛋白臂所致。Lrrc56 缺失细胞的纤毛似乎也较短。T. brucei 中 Lrrc56 的 leu259 突变（对应于人类 leu140）导致运动性降低，但程度与 Lrrc56 缺失的 T. brucei 不同。作者得出结论，带有 leu259 突变的 Lrrc56 可能与鞭毛内转移（IFT） 序列相关，